奥卡西平口服混悬液

奥卡西平口服混悬液(曲莱)说明书

【药品名称】

  通用名称：奥卡西平口服混悬液

  商品名称：奥卡西平口服混悬液(曲莱)

  英文名称：oxcarbazepineoralsuspension

【成 份】

  化学名：10，11-二氢-10-氧代-5h-二苯[b，f]氮杂卓-5-羧胺

【药品成份】活性成份：奥卡西平oxcarbazepine奥卡西平的化学名称为10，11-二氢-10-氧代-5h-二苯[b，f]氮杂卓-5-羧胺。

【规格包装】100ml

【性 状】本品为白色至淡棕色或淡红色均匀的乳状混悬液；有水果香味。

【不良反应】最常报道的不良反应包括：嗜睡、头痛、头晕、复视、恶心、呕吐和疲劳，超过10%的患者会出现上述反应。在临床试验中，大多数的不良反应是轻到中度，并且是一过性的，主要发生在治疗的开始阶段。对每个系统不良反应特性的评价是依照本品临床试验中出现的不良事件。另外，也加入了在有效病例延续治疗项目中的重要临床不良反应报告和上市后的报告。不良反应按发生频率来排序，首先是最常报告的不良反应，根据惯例进行如下分类：很常见10%；常见1-10%；少见0.1-1%；罕见0.01-0.1%；非常罕见0.01。

【用量用法】本品适合于单独或与其它的抗癫痫药联合使用。在单药治疗和联合用药中，本品应该从临床有效剂量开始用药，1天内分为2次给药。根据病人的临床反应增加剂量。如果本品与其它抗癫痫药联合使用，由于病人总体的抗癫痫药物剂量的增加，需要减少其它抗癫痫药的剂量或/和更加缓慢的增加本品的剂量。本品可以空腹或与食物一起服用。口服混悬液可供无法吞咽片剂或片剂无法满足处方剂量的幼儿服用。

【注意事项】1.应放在儿童不能接触和看见的地方。2.本品可引起低钠血症，服药期间应定时检查血钠。若血钠<125mmol/l，通过减量、停药或保守处理（如限制饮水）后血钠水平可恢复正常。3.本品可能降低激素避孕药效果，建议服用本品期间改用其它不含激素的避孕方法。4.应逐渐减量至停药，以最大可能地避免癫痫发作频率增加。5.本品可引起头晕和嗜睡，服用本品后不要驾驶汽车或操作机器。6.肾损害患者应从常规起始剂量的一半开始服用，并逐渐缓慢加量。7.对卡马西平过敏的患者只有在可能的益处大于潜在的危险时才可服用本品；如出现过敏反应迹象或临床症状，应立即停药。

【禁忌使用】已知对本品任何成份过敏的病人；房室传导阻滞者禁用。

【老年患者用药】建议对有肾功能损害的老年人，调整药物剂量（见用法用量肾功能损害患者）。对易发生低钠血症的病人，参见注意事项。

【儿童用药】参见用法用量，或遵医嘱。

【药物相互作用】酶抑制：在人肝脏的微粒体中，研究了奥卡西平对细胞色素p450复合物中大多数与其它药物代谢有关的酶。结果显示，奥卡西平和其活性代谢物mhd抑制了cyp2c19。如果在服用大剂量本品的同时也服用了需经过cyp2c19代谢的药物(例如苯巴比妥，苯妥英钠)，就很可能发生药物相互作用。因此，某些病人如果同时服用本品和其它经过cyp2c19代谢的药物，需要降低同时服用的这些药物的剂量。奥卡西平或mhd对在人肝脏的微粒体中存在的下列细胞色素-p450复合物有抑制作用，但非常罕见或轻微：cyp1a2、cyp2a6、cyp2c9、cyp2d6、cyp2e1、cyp4a9和cyp4a11。酶诱导：体内和体外的研究显示，奥卡西平和mhd对细胞色素cyp3a4、cyp3a5有诱导作用。cyp3a4、cyp3a5与二氢吡啶类的钙离子拮抗剂、口服避孕药和某些抗癫痫药(例如卡马西平)的代谢有关。故能导致这些药物血清浓度的降低(见下表)。在体外研究中，mhd仅能轻微地诱导udp-葡糖醛酸转移酶(udpgt)，因此mhd在体内不可能作用于那些主要通过与udpgt结合而清除的药物(例如丙戊酸类，拉莫三嗪)。尽管奥卡西平和mhd仅有轻微的诱导能力，但当与这些主要由cyp3a4或通过与udpgt结合而代谢的药物联合使用时，可能需要增加这些药物的剂量。相应地，当停止本品治疗时，需要降低这些药物的剂量。对人肝脏细胞酶诱导研究显示，奥卡西平和mhd对cyp2b的同工酶和cyp3a4亚群有微弱的诱导作用，奥卡西平和mhd是否对其它的cyp同工酶也有诱导能力现在还不十分清楚。与其它抗癫痫药的相互作用：在临床试验中，对奥卡西平与其它的抗癫痫药间可能的相互作用进行了研究。对平均auc和cmin的影响总结如下表：在体内研究中，当给予本品剂量超过1200mg/天，苯妥英钠的血浆浓度升高40%以上。因此，如果本品和苯妥英钠联合使用时，如本品的剂量超过1200mg/天，就需要降低苯妥英钠的剂量。然而，当苯巴比妥与本品联合使用时，其血浓度仅有轻微的升高(15%)。细胞色素p450酶的强诱导剂-卡马西平、苯妥英钠和苯巴比妥，能够降低mhd的血浆浓度(29-40%)。没有观察到本品的自身诱导作用。激素类避孕药：本品对两类激素类避孕药有影响：炔雌醇和左炔诺孕酮。炔雌醇和左炔诺孕酮的平均auc分别降低了48-52%和32-52%。对其它口服或植入性的避孕药未进行研究。

【孕妇及哺乳期妇女用药】目前没有充分研究本品对妊娠妇女的影响。但本品结构和卡马西平相似，后者对人有致畸作用。根据这一事实及动物研究结果表明，本品可能对人也有致畸作用。因此，只有在确定本品对胎儿的益处大于潜在危险时，孕妇才可服用。本品和mhd可泌入母乳，对哺乳期婴儿可能有严重副作用，因此应根据服药对患者是否必要决定哺乳母亲停止哺乳或停止用药。

【药理毒理】奥卡西平主要由其10-单羟基代谢物(mhd)发挥作用。奥卡西平及mhd的作用机制尚不明确，但体外电生理研究提示，奥卡西平及mhd可阻断电压敏感的钠离子通道，稳定处于高度兴奋状态的神经细胞膜，抑制神经元反复放电，减少神经冲动的突触传递。另外，奥卡西平的抗惊厥作用还与增加钾离子电导和调节高电压激活的钙离子通道有关。奥卡西平及mhd与脑内神经递质或调节受体位点无明显作用。奥卡西平及mhd在动物中具有抗惊厥作用，能抑制电刺激诱导的强直性发作和药物诱导的阵挛性发作，并能消除恒河猴慢性局灶性发作或减少复发的频率。在最大电休克试验中，小鼠和大鼠给予奥卡西平或mhd分别为5天和4周，未产生耐受性。遗传毒性：奥卡西平在ames试验中，无代谢活化剂存在时，5个菌株中有一株突变率增加，mhdames试验结果为阴性。无代谢活化剂时，奥卡西平和mhd使cho染色体畸变和多倍体的发生率增加。奥卡西平和mhd在中国仓鼠v79细胞试验中未见致基因突变或基因断裂作用，大鼠微核试验结果为阴性。生殖毒性：大鼠经口给予mhd(50，150，450mg/kg)，在最高剂量时(按mg/m2计算，相当于最大推荐人用剂量的2倍)雌性大鼠出现动情期紊乱，黄体数，着床体，活胎数降低。妊娠大鼠给予相当于最大推荐人用剂量的奥卡西平或mhd时，出现胎仔结构畸形以及其他发育毒性(胚胎死亡和生长迟缓)。妊娠大鼠经口给予奥卡西平(30，300，1000mg/kg)，中、高剂量组胎仔畸形(面部、心血管、骨骼畸形)和变异的发生率增加。高剂量组胚胎-胎仔死亡率增加，胎仔体重降低。中、高剂量组也出现了母体毒性(体重增加减少以及临床体征改变)，但没有证据提示其致畸作用是由母体毒性所继发。家兔经口给予mhd(20，100，200mg/kg)，高剂量组(按mg/m2计算，相当于最大推荐人用剂量的1.5倍)胚胎-胎仔死亡率增加，但对母体的毒性很小。妊娠大鼠给予奥卡西平(25，50，150mg/kg)，高剂量f1代出现持续性体重降低和行为改变(活动减少)。妊娠大鼠给予mhd(25，75，250mg/kg)，高剂量组f1代出现持续性体重降低。致癌性：在周期为2年的致癌性试验中，小鼠经口给予奥卡西平剂量高达100mg/kg/天，大鼠经口给予奥卡西平和mhd剂量分别高达250和600mg/kg/天。在小鼠试验中，在剂量≥70mg/kg/天(按mg/m2计算，相当于最大推荐人用剂量的0.1倍)时可剂量依赖性增加肝细胞腺瘤的发生率。大鼠试验中，雌性大鼠在剂量≥25mg/kg/天(按mg/m2计算，相当于最大推荐人用剂量的0.1倍)时肝细胞腺瘤发生率增加，雄性大鼠和雌性大鼠在mhd剂量分别为600mg/kg/天和≥250mg/kg/天时，肝细胞腺瘤和/或肝细胞发生率增加。大鼠在奥卡西平剂量为250mg/kg/天或mhd剂量≥250mg/kg/时，良性睾丸间隙细胞瘤的发生率增加，在mhd剂量为600mg/kg/天时宫颈和阴道颗粒细胞瘤的发生率增加。

【药物过量】有关于过量服用奥卡西平的个案报道，最大摄入剂量为24g。给予对症治疗后，病人全部恢复。　　症状和体征：药物过量导致如下症状和体征：嗜睡，头晕，恶心，呕吐，运动过度，低钠血症，共济失调和眼球震颤。治疗：没有特殊的解毒剂。应给予适当的对症和支持性治疗，可以考虑洗胃来清除药物和/或服用活性炭使本品失去活性。建议监测生命体征，特别应该注意有无出现心脏传导障碍、电解质紊乱和呼吸困难。

【贮藏方式】密封，在阴凉处保存。

【药代动力学】吸收：奥卡西平在服用后，迅速且几乎完全地降解为药理活性代谢物(10-单羟基衍生物，mhd)。健康男性志愿者空腹一次服用奥卡西平膜衣片600mg后，mhd平均血浆峰值浓度cmax为34umol/l，相应的达峰时间为4.5小时。食物不会影响奥卡西平的吸收度和吸收率，因此，奥卡西平可以空腹或与食物一同服用。分布mhd表观分布容积为49升，大约40%的mhd与血清蛋白结合，特别是白蛋白。在有效的治疗范围内，这种结合不依赖于血浆药物浓度。奥卡西平和mhd不与α-1酸糖蛋白结合。在人体进行的一项物质平衡研究中，奥卡西平原形仅占血清中总放射活性的2%，mhd占70%，其它次要的代谢产物也很快地被消除。代谢：肝脏细胞酶能够迅速地将奥卡西平转化为mhd，该物质是本品发挥药理作用的活性物质，mhd进一步通过与葡萄糖醛酸结合而代谢。另外小部分(约占剂量的4%)被氧化成无药理活性的10，11-二羟基衍生物(dhd)。消除：奥卡西平主要以代谢物的形式通过肾脏排出。95%以上的药物通过代谢产物从尿液中排出，其中原形奥卡西平小于1%。不到4%的药物通过粪便排出。大约80%的药物以mhd的葡萄糖醛酸结合形式或以mhd原型通过尿液排出，其中mhd的葡萄糖醛酸结合形式为49%，mhd原形为27%;无活性的dhd约占3%，奥卡西平的其它结合物约占13%。奥卡西平迅速地从血清中消除，半衰期为1.3-2.3个小时。但是，mhd的平均血清半衰期为9.3±1.8个小时。剂量效应关系：1天2次服用奥卡西平，mhd能够在2-3天内达到稳态血药浓度。每天服用奥卡西平300-2400mg，在稳态条件下，mhd的药代动力学呈线性关系。特殊情况下的药代动力学老年人：每日给予奥卡西平单剂量(300mg)和多剂量(600mg/日)，mhd在老年志愿者(60-82岁)中的达峰浓度和auc值较年轻志愿者(18-32岁)高30-60%。通过比较年轻和老年志愿者肌酐清除率表明，这种药代动力学的差异是由于与年龄相关的肌酐清除率下降造成的。在肾功能正常的患者中不需要进行特殊的剂量调整，因为奥卡西平的治疗剂量是个体化的(参见用法用量)。儿童：给予单剂量5mg/kg或15mg/kg的奥卡西平，mhd的auc值(已根据剂量进行校正)在2-5岁的儿童中比在6-12岁的儿童中约低30%。一般而言，对肾功能正常的儿童，其mhd的肾脏清除率(根据体重)比成年人高。这与mhd消除半衰期的缩短有关(儿童5-9小时，成人10小时)。妊娠：妊娠期间由于生理上的变化，mhd血浆水平可能会逐渐降低。性别：在儿童、成年人或老年人中，均没有观察到有性别差异。肝功能损害的病人：在健康志愿者和有肝功能损害的病人中进行了单次口服900mg奥卡西平的药代动力学研究。轻到中度的肝功能损害对奥卡西平或mhd的药代动力学没有影响。对有严重肝衰竭的病人，没有进行使用有关本品的研究。有肾损害的病人：肌酐清除率和mhd的肾脏清除率之间存在线性关系。肾脏受损的病人(肌酐清除率<30ml/分)，口服单剂量300mg的奥卡西平，mhd消除半衰期延长至19小时，相应的auc值增加了1倍。

【有 效 期】36月

【包装型号】100ml每瓶。

【生产厂家】novartispharmaschweizag

【批准文号】h20130755

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