缬沙坦氢氯噻嗪片

缬沙坦氢氯噻嗪片(金缬克)说明书

【药品名称】

通用名称：缬沙坦氢氯噻嗪片

商品名称：缬沙坦氢氯噻嗪片(金缬克)

英文名称：valsartanandhydrochlorothiadetablets

【性 状】本品为薄膜包衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【药品成份】本品为复方制剂，其组分为：缬沙坦80mg，氢氯噻嗪12.5mg。

【规格包装】14s

【主要作用/适应症】 用于治疗单一药物不能充分控制血压的轻度-中度原发性高血压。本品不适用高血压的初始治疗。

【不良反应】在共包括1570名病人的两项对照临床试验中，730名病人接受缬沙坦与氢氯噻嗪的联合应用，报道的不良事件如下：中枢神经系统：常见(]5%)头痛(10.8%；安慰剂17.2%)，眩晕。偶见（5-0.1%)乏力，抑郁。上呼吸道：偶见(5-0.1%)咳嗽，鼻炎，鼻窦炎，咽炎，上呼吸道感染，鼻出血。胃肠道：偶见(5-0.1%)恶心，腹泻，消化不良，腹痛。下尿道：偶见(5-0.1%)尿频，尿道感染。肌肉骨骼系统：偶见(5-0.1%)手臂或腿疼痛，关节炎，肌痛，扭伤和拉伤，肌肉痉挛。其它：偶见(5-0.1%)无力，胸痛，虚弱，病毒感染，视觉障碍，结膜炎。该产品上市后，曾出现一些罕见的报道，包括血管性水肿、皮疹、瘙痒及其他超敏反应如血清病、血管炎等。实验室检查：在使用本药治疗的病人中，5.8%的病人可观察到血清钾降低幅度超过20%，接受安慰剂的病人为3.3%。下面的不良事件与单独应用缬沙坦有关，而与本药无关。罕见情况下，缬沙坦引起血红蛋白和红细胞压积降低。临床对照试验发现，缬沙坦治疗组血红蛋白和红细胞压积明显降低（幅度]20%）的分别占0.8%和0.4%。安慰剂组占0.1%。临床对照试验发现，缬沙坦组、acei组中性粒细胞减少的发生率分别为1.9%、1.6%。缬沙坦组血清肌酐、血钾、总胆红素显著升高者分别为0.8%、4.4%、6%，acei组分别为1.6%、6.4%、12.9%。偶见肝功能指标升高。对原发性高血压患者接受缬沙坦治疗来说，不需要特别监测实验室指标。缬沙坦缬沙坦临床试验中报道的其他不良事件有：偶见（5-0.1%）关节痛，胃肠炎，神经痛。仅见1例血管神经性水肿报道。未证明与缬沙坦治疗存在因果关系。氢氯噻嗪在接受单一噻嗪类利尿剂（包括氢氯噻嗪）治疗的患者中，报道的不良反应如下，多数病人应用的剂量高于本药中的剂量：电解质和代谢紊乱（参见注意事项）：常见（]5%）低钾血症。偶见（5-0.1%）低钠血症，低镁血症和高尿酸血症。罕见（[0.1%）高钙血症，血糖升高，尿糖和糖尿病恶化。极罕见低氯性碱中毒。皮肤：偶见（5-0.1%）荨麻疹和其它类型皮疹。罕见（[0.1%）光敏感症。极罕见坏死性血管炎，急性中毒性表皮松解症，红斑狼疮样反应，皮肤红斑狼疮复发。胃肠道：偶见（5-0.1%）食欲不振，轻度恶心和呕吐。罕见（[0.1%）腹部症状，便秘，腹泻，胃肠道症状。极罕见胰腺炎。肝脏：罕见([0.1%)肝内胆汁郁积或黄疸。心血管系统：偶见(5-0.1%)体位性低血压，酒精、麻醉或镇静剂可使其加重。罕见([0.1%)心律失常。中枢神经系统：罕见([0.1%)头痛，眩晕或光-头痛，睡眠紊乱，抑郁，感觉异常。感觉器官：视觉障碍，尤其是在治疗的前几周。血液：罕见([0.1%)血小板减少症，偶伴紫癜。极罕见白细胞减少，粒细胞减少，骨髓抑制，溶血性贫血。其它：偶见(5-0.1%)阳痿。极罕见超敏反应，包括肺炎和肺水肿的呼吸道症状。

【用量用法】缬沙坦单药治疗的推荐剂量80mg，每天1次。降压效果不满意时，每日剂量可增加至160mg。氢氯噻嗪的有效剂量为每日12.5-50mg，每日1次。为减少剂量非依赖性不良反应，通常只在单药治疗不能达到满意疗效时才考虑联合用药。缬沙坦的不良反应通常少见．且与剂量大小无关。氢氯噻嗪的不良反应主要为低钾血症，此种不良反应与剂量有关，其剂量非依赖性不良反应主要为胰腺炎。在缬沙坦与氢氯噻嗪联合用药过程中，需调整各药的剂量。当剂量调整满意后，可用相同剂量本药替代联合用药。剂量调整：当用缬沙坦单一治疗不能满意控制血压时，用氢氯噻嗪25mg，每日1次不能满意控制血压或发生低血钾时，可改用本药(含缬沙坦80mg/氢氯噻嗪12.5mg)每次1片，每日1次。在服药2-4周内可达到最大的抗高血压疗效。本药的服用与进餐时间无关。对于轻至中度的肾功能衰竭病人（肌酐清除率≥(greaterthanorequalto)30ml/分）或轻至中度肝功能衰竭的病人，不需要调整剂量。

【注意事项】血清电解质变化与保钾利尿剂、补钾制剂、含钾的盐替代物或其它可以增加钾水平(如肝素)的药物合用需要小心。因而应当定期监测血钾水平。噻嗪类利尿剂与低钠血症和低氯性碱中毒有关。噻嗪类药物可通过增加肾脏镁的排泄而引起低镁血症。钠和/或血容量不足：极少数情况下，在严重缺钠和/或血容量不足患者（如大剂量应用利尿剂），开始给予本药治疗时可能出现症状性低血压。在开始应用本药治疗前，应纠正低钠和/或血容量不足。如果发生低血压，应该让患者仰卧，必要时可以给予生理盐水。血压稳定后可以恢复治疗。肾动脉狭窄在单侧或双侧肾动脉狭窄或孤立肾狭窄的病人中，没有使用本药的经验。肾功能不全对于肌酐清除率≥(greaterthanorequalto)30ml/分的病人不需要调整剂量。肝功能不全对于非胆汁郁积的轻度至中度肝功能不全的病人应小心使用本药。但是，由于缬沙坦每日80mg的剂量并未超过限度，以及氢氯噻嗪的药代动力学在肝功能不全时受到的影响并不显著，因此对上述病人不需要调整剂量。系统性红斑狼疮噻嗪类利尿剂能引发或加重系统性红斑狼疮。其它代谢紊乱：噻嗪类利尿剂可影响葡萄糖耐量和增加血清胆固醇，甘油三酯和尿酸水平。对驾驶和操纵机器能力的影响与其它抗高血压药一样，服药患者在驾驶和操纵机器时应小心。

【禁忌使用】对本药中的任一成分或磺胺衍生物过敏。妊娠(见妊娠和哺乳)；严重的肝脏衰竭，胆汁性肝硬化或胆汁郁积；严重的肾脏衰竭(肌酐清除率[30ml/分)或无尿；难治性低钾血症、低钠血症或高钙血症和症状性高尿酸血症(痛风或尿酸结石病史)。

【老年患者用药】与青年志愿者相比，一些老年人（]65岁）的缬沙坦浓度稍增高，但无临床意义。与年轻人相比，老年人氢氯噻嗪的稳态浓度高且系统清除率显著降低。因而接受氢氯噻嗪治疗的老年病人需要密切监测。

【儿童用药】关于本药在儿童中治疗应用的研究资料尚不足。

【药物相互作用】与其他抗高血压药物合用可以增加本药的抗高血压疗效。与保钾利尿剂、补钾制剂或含钾的盐替代物、或其他可以增加血清钾的药物（如肝素）合用需要谨慎，并监测血钾水平。有报道，同时使用锂、ace抑制剂和/或噻嗪类利尿剂，可引起血清锂浓度可逆性升高和锂中毒。没有同时应用缬沙坦与锂的经验。因此，在联合应用锂和本药的情况下，建议定期检测血清锂水平。缬沙坦单独与下列任何药物之间没有观察到有临床意义的相互作用，这些药物包括：西咪替丁、华法令、呋塞米、地高辛、阿替洛尔、吲哚美辛、氢氯噻嗪、氨氯地平和格列苯脲。因为本药中含有噻嗪类利尿剂的成分，所以可能发生下列相互作用：与非甾体类抗炎药物合用（如水杨酸衍生物、吲哚美辛）可能减弱本药中噻嗪类成分的利尿和抗高血压的活性。如同时存在血容量不足则可能导致急性肾功能衰竭。与排钾利尿剂（如呋塞米）、皮质激素、促肾上腺皮质激素（acth）、两性霉素b、甘珀酸、青霉素g或水杨酸衍生物同时服用可以加剧钾和/或镁的丢失。噻嗪类导致的低钾或低镁可以增加服用心脏糖苷类药物病人发生心律失常的危险。噻嗪类利尿剂增加箭毒类肌肉松弛剂的作用。调整胰岛素或口服抗糖尿病药物的剂量可能是必要的。与噻嗪类利尿剂联合使用可能增加对别嘌呤醇的超敏反应发生率。可能增加金刚烷胺引发副作用的危险性。噻嗪类也可能增强二氮嗪升高血糖的作用。噻嗪类可能减少细胞毒药物（如环磷酰胺，甲氨蝶呤）的肾脏排泄，因此增加它们的骨髓抑制作用。当同时给予抗胆碱能药物（如阿托品，比哌立登）时，噻嗪类利尿剂的生物利用度可能增加，这可能是胃肠道运动减弱和胃排空速度减慢的结果。有联合使用氢氯噻嗪和甲基多巴引起溶血性贫血的个例报道。消胆胺和考来替泊减少噻嗪类利尿剂的吸收。联合使用噻嗪类利尿剂和维生素d或钙盐可以增强升高血钙的效果。联合使用环孢素可能增加高尿酸血症的危险性而引起痛风的症状。

【孕妇及哺乳期妇女用药】在妊娠的第2和第3个3月期，应用直接作用于raas的药物可导致胎儿伤害和死亡。在人类，胎儿从妊娠的第2个3月期开始出现肾灌注，其肾灌注依赖于raas系统的发育，因此在妊娠的第2和第3个3月期应用缬沙坦的风险增高。与其他直接作用于raas的药物相似，本药不宜用于妊娠期。如果在用药期间发现妊娠，应尽快停药。所有在宫内与药物接触过的新生儿应密切观察，保证足够的尿量、防止高血钾、监测血压。必要时采用适当治疗措施，如再水化清除循环中药物。在子宫内接触噻嗪类利尿剂，可以引起胎儿或新生儿血小板减少症及与成人不同的其它不良反应。尚未确定缬沙坦是否可进入人体乳汁。哺乳期大鼠可将缬沙坦分泌入乳汁。氢氯噻嗪能通过胎盘屏障、分泌入乳汁。目前尚无对哺乳期女性的研究，因此本药不宜用于哺乳期。

【药理毒理】缬沙坦血管紧张素i在血管紧张素转化酶（ace）作用下形成血管紧张素ii（angii）。angii是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（raas）的重要活性成分，与各种组织细胞膜上的特异受体结合发挥广泛的生理作用，包括直接或间接参与血压调节。血管紧张素ii是一种强的缩血管物质，可发挥直接的升压效应，还可促进钠的重吸收，刺激醛固酮分泌。缬沙坦是一种口服有效的特异性的血管紧张素（ang）ii受体拮抗剂，它选择性地作用于at1受体亚型，与at1受体的亲和力比at2受体的亲和力强20000倍。at1受体亚型介导血管紧张素ii的生理反应，at2受体亚型与心血管作用无关，缬沙坦对at1受体没有部分激动剂的活性。缬沙坦不抑制ace(又名激肽酶ii)，此酶使血管紧张素i转化为血管紧张素ii且降解缓激肽。缬沙坦对ace没有抑制作用，不引起缓激肽和p物质的潴留，故不易引起咳嗽。比较缬沙坦与ace抑制剂的临床试验证实，缬沙坦组干咳的发生率（2.6%）显著低于ace抑制剂组（7.9%，p[0.05）。在一项对曾接受ace抑制剂治疗后发生干咳症状的患者进行的临床试验发现，缬沙坦组、利尿剂组、acei组分别有19.5%，19.0%，68.5%患者出现咳嗽（p[0.05）。在对照临床试验中，用缬沙坦和氢氯噻嗪联合治疗的病人咳嗽的发生率为2.9%。缬沙坦对其他已知的在心血管调节中起重要作用的激素受体或离子通道无影响。缬沙坦降低升高的血压，不影响心率。对大多数患者，单剂口服2小时内产生降压效果，4-6小时达作用高峰，降压效果维持至服药后24小时以上。在长期治疗中，治疗2-4周后达最大降压疗效，并得以维持。与氢氯噻嗪联合应用显著地增强缬沙坦的降压作用。突然终止缬沙坦治疗，不引起高血压"反跳"或其他副作用。缬沙坦不影响高血压患者的空腹总胆固醇、甘油三酯、血糖或尿酸水平。氢氯噻嗪噻嗪类利尿剂的主要作用部位是在远曲小管近端。研究表明，在肾皮质存在着高亲和力的受体，其为噻嗪类利尿剂的主要结合部位和作用部位，抑制远曲小管近端的氯化钠转运。噻嗪类的作用方式为抑制钠和氯离子的共转运。竞争氯离子作用部位能影响电解质的重吸收，这将直接增加钠和氯的排泄，并间接减少血浆容积，继而增加血浆肾素活性，醛固酮分泌和钾排泄，使血清钾降低。因为肾素-醛固酮系统是血管紧张素ii依赖性的，联合使用血管紧张素ii受体拮抗剂可减少与噻嗪类相关的钾丢失。

【药物过量】目前对本药过量尚无经验。用药过量后的主要症状可能为显著低血压。当氢氯噻嗪过量时，下列症状和体征也可能出现：恶心、瞌睡、血容量不足、电解质紊乱，引起心律失常和肌肉痉挛。应根据服药时间长短和症状的类型及严重程度进行治疗，应首先采取稳定循环的措施。如果服药时间短可以催吐。如果服药时间已较长，应该给予适量的活性炭。如果出现低血压，应让病人仰卧且给予液体和电解质治疗。由于缬沙坦的蛋白结合度高，它不能被血液透析所清除。但是，氢氯噻嗪可以被这种方法清除。

【贮藏方式】密封。

【药代动力学】缬沙坦吸收缬沙坦口服后吸收迅速，其吸收量差异很大，平均绝对生物利用度为23%（23±7），在研究的剂量范围内，药代动力学曲线呈线性。每天服用1次时，缬沙坦很少引起蓄积，在男性和女性中，血浆浓度相似。进餐时服用缬沙坦，使auc减少48%，血药浓度峰值（cmax）减少59%。无论是否与食物同服，8小时后的血药浓度相似。auc或cmax的减少对临床疗效无明显影响，故缬沙坦可以进餐时或空腹服用。分布绝大部分缬沙坦（94-97%）与血清蛋白结合（主要是白蛋白），1周内达稳态。稳态分布容积约为17升。与肝血流量（30升/小时）相比，血浆清除速度相对较慢（大约2升/小时）。清除缬沙坦以多指数衰变动力学代谢（α相半衰期[1小时，终末半衰期约9小时）。缬沙坦主要以原型排泄，70%从粪便排出，30%从尿排出。氢氯噻嗪吸收氢氯噻嗪口服后快速吸收，达峰时间(tmax)大约为2小时。分布和清除氢氯噻嗪的分布和消除动力学是双指数的，终末半衰期为6-15小时。在治疗剂量范围内，auc与剂量成比例线性增加。重复给药不改变氢氯噻嗪的动力学。每天1次给药的蓄积非常小。口服给药后氢氯噻嗪的绝对生物利用度是60-80%。95%以上的吸收剂量以原型从尿液中排泄。有报道显示，进餐可改变氢氯噻嗪的生物利用度，因改变幅度很小，没有显著临床意义。缬沙坦/氢氯噻嗪与缬沙坦同服，可使氢氯噻嗪的生物利用度大约降低30%；与氢氯噻嗪合用不会显著影响缬沙坦的药代动力学。相互作用对缬沙坦/氢氯噻嗪的联合使用没有影响，在对照临床试验中显示，联合使用缬沙坦/氢氯噻嗪有明确的抗高血压作用，且比单独使用其中任何一种药物的作用更强。特殊临床情况下的药代动力学肾功能不全的病人：缬沙坦/氢氯噻嗪：在肌酐清除率为30-70毫升/分钟的病人中，不需要调整本药的剂量。缬沙坦：仅有30%的缬沙坦从肾排泄，因此，肾功能不全患者不必调整剂量（严重肾衰者见禁忌）。尚未见关于透析患者的研究，但鉴于缬沙坦与血浆蛋白高度结合，难以经透析清除。氢氯噻嗪：氢氯噻嗪的肾脏清除包括被动滤过和主动分泌入肾小管。因其清除几乎全部通过肾脏进行，因此肾功能对其药代动力学参数有很大影响(见禁忌)。对于肾功能不全的病人，氢氯噻嗪的平均血浆峰浓度和auc增加。由于肾脏清除的降低，在肾功能衰竭的病人中(肌酐清除率为30-70毫升/分钟)平均清除半衰期约增加2倍。氢氯噻嗪可以通过透析而清除。肝功能不全的病人：在轻度和中度肝功能不全的病人中进行的药代动力学研究显示，缬沙坦的浓度大约是健康志愿者的2倍。对于重度肝脏功能不全的病人没有应用缬沙坦的资料(见禁忌)。肝脏疾病并不显著改变氢氯噻嗪的药代动力学，因而不需要降低剂量。

【有 效 期】24月

【包装型号】14s/盒。

【生产厂家】常州四药制药有限公司

【批准文号】国药准字h20070118

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