丙戊酸钠缓释片

丙戊酸钠缓释片(喜复至)说明书

【药品名称】

通用名称：丙戊酸钠缓释片(喜复至)

商品名称：丙戊酸钠缓释片(喜复至)

【性 状】本品为白色椭圆形薄膜衣片，除去包衣后显白色。

【药品成份】本品为复方制剂，其组份为：每片含333mg丙戊酸钠及145mg丙戊酸（相当于500mg丙戊酸钠）。

【规格包装】0.5g*30s

【主要作用/适应症】 癫痫既可作为单药治疗，也可作为添加治疗：用于治疗全身性癫痫：包括失神发作、肌阵挛发作、强直阵挛发作、失张力发作及混合型发作，特殊类型综合征（west,lennox-gastaut综合征）等。部分性癫痫适用于：简单部分性发作、复杂部分性发作、部分继发全身性发作。

【不良反应】胃肠道系统：·一些病人可出现胃肠系统异常（恶心、胃痛和腹泻），常常发生于治疗开始阶段。这些异常通常在继续服药几天后消失。·罕见有胰腺炎、有时为致死性病例报道。（见【注意事项】中内容）肝胆系统：·曾有与剂量无关的严重（有时致命）肝脏功能损伤的少见病例报道。（见【注意事项】中内容）先天性与家族性/遗传性异常：·致畸风险（见【孕妇及哺乳期妇女用药】中内容）。中枢神经系统：·报告出现孤立的可逆性帕金森氏症。·极罕见有隐秘的和进行性发作的意识模糊病例，病情可发展至完全痴呆，且可在停止治疗后数周至数月后逆转。·意识模糊：报道丙戊酸钠治疗中有些病人出现木僵或嗜睡，有时导致一过性昏迷（脑病）。上述症状孤立或与治疗中惊厥发生率增加有关，终止丙戊酸盐治疗或降低剂量后会减轻。当联合治疗（特别是与苯巴比妥合用）或丙戊酸盐剂量突然增加后，上述症状的报道较多。(详见内包装说明书)

【用量用法】服药方法：口服。每日剂量应分1?2次服用。在癫痫已得到良好控制的情况下，可考虑每日服药一次。本品应整片吞服，可以对半掰开服用，但不能研碎或咀嚼。服用剂量：起始剂量通常为每日10～15mg/kg，随后递增至疗效满意为止。一般剂量为每日20～30mg/kg。但是，如果在该剂量范围下发作状态仍不能得到控制，则可以考虑增加剂量，但患者必须接受严密的监测。儿童服用本品时，常规剂量为每日30mg/kg。成人服用本品时，常规剂量为每日20～30mg/kg。老年患者服用本品时，给药剂量应根据发作状态的控制情况来确定。每日剂量应根据患者的年龄及体重来进行确定。但同时应考虑到临床上对丙戊酸盐的敏感度存在着明显的个体差异。到目前为止对每日剂量、血药浓度水平和疗效之间的相关性仍不十分清楚，给药剂量主要依据临床疗效来确定。当发作不能控制或怀疑有不良反应发生时，除临床监测外，要考虑做丙戊酸钠血浆浓度水平的测定，己报道有效范围为40～100mg/l（300～700μmol/l）。新诊断癫痫或没有使用过其它抗癲痫药的病人，每2?3天间隔增加药物剂量，1周内达到最佳剂量。对于服用丙戊酸钠其他速效制剂且病情已得到良好控制的患者，使用本品替代时推荐每日剂量仍维持现状。在以前己接受其它抗癫痫药物的病人，用丙戊酸钠缓释片要逐渐进行，在2周内达到最佳剂量，其它治疗逐渐减少至停用。如需加用其它抗癫痫药物，应逐渐加入。（见【药物相互作用】中内容）以上剂量适用于成人和体重超过17公斤的儿童。本剂型不适合年龄小于6岁的儿童使用。（存在误入气管的危险）使用本品可控制癫痫发作。在那些为预防大发作发生而应用药物的患者中，不应该突然停用抗癫痫药物，因为如果突然停药，出现伴有缺氧和生命威胁的癫痫持续状态的可能性很大。

【注意事项】特别提示：在罕见的情况下，一个抗癫痫药物治疗的采用可能会导致发作次数的增加，或出现的发作类型，且与某些类型癫痫中观察到的现象不同。在使用丙戊酸盐致时，发生上述现象的原因主要与合并抗癫痫药物治疗或药代动力学的相互影响(见【药物相互作用】）、毒性反应（肝脏疾病或脑病）（见【注意事项】和【不良反应】中内容）或药物过量有关。由于服用本品后，药物在体内被转化为丙戊酸，因此在服用本品的同时不应联合服用其他含有可转化为相同化合物的活性成分的药品，以防止体内丙戊酸过量（如双丙戊酸盐、丙戊酰胺）等。警告1、肝脏毒性：发生的条件：有非常罕见严重肝功能损伤包括致死性的病例报道。癫痫治疗的经验表明：风险最大的患者是婴儿，特别是在使用多种抗惊厥药物联合治疗时，3岁以下及那些有严重发作的儿童，尤其是患有脑损伤，精神发育迟缓和/或先天性代谢性疾病或变性疾病。3岁以后以上情况发生明显减少，并随年龄逐渐降低。大多数病例中，这种肝脏损伤发生在治疗的前6个月，通常在第二至第12周之间及多药联合进行抗癫痫治疗期间。提示症状：临床症状对早期诊断是至关重要的。尤其在下列有风险的患者中出现黄疸的情况时应考虑：非特异性症状：通常突然发作，例如无力、厌食、虚弱感和嗜睡，有时与反复呕吐和腹痛有关。癫痫患者症状复发。应告知患者（或孩子的家人），一旦出现以上情况，应立即报告医生。应马上进行临床体检和肝功能的生物学测定。检验：在治疗开始前及治疗开始后的前6个月内应定期对测定肝脏功能进行监测。在常规检查中，反映蛋白合成、特别是凝血酶原时间的检验关系最密切。如果确定存在异常低下的凝血酶原时间、特别是合并有其它生物学异常（纤维蛋白原和凝血因子水平显著降低；胆红素浓度增加及转氨酶升高时，需要停止丙戊酸钠治疗。）作为预防，如果合并使用水杨酸衍生物，由于本品与后者具有相同的代谢途径，也应停止本品治疗。当本品应用于既往有肝脏疾病病史的患者时，应该多加注意。对于应用多种抗惊厥药物的患者、儿童患者、患有先天性代谢疾病的患者、那些伴有智力发育迟缓的严重惊厥疾病的患者、以及那些患有器质性脑疾病的患者而言，这种危险性尤为突出。2、胰腺炎：曾报道过有极少数的病人出现严重的、甚至致命的胰腺炎。该反应与患者的年龄和治疗周期有关，儿童出现反应可能存在一定的风险。(详见内包装说明书)

【禁忌使用】对丙戊酸盐、双丙戊酸盐、丙戊酰胺或本品中任何成分过敏者；急性肝炎患者；慢性肝炎患者；有严重肝炎病史或家族史者，特别是与用药相关的肝卟啉症患者；患有尿素循环障碍疾病的患者。

【老年患者用药】与年轻的成年患者相比，老年患者（年龄大于68岁）清除丙戊酸钠的能力出现下降，而且发生率可能出现增加，所以在这些患者中，起始给药剂量应该下降。同时，给药剂量的增加速度应该更加缓慢，并且需要规律地对液体和营养物质的摄取、脱水、嗜睡以及其它不良事件进行监测。当患者食物和液体的摄取量出现下降，或者患者出现过度的嗜睡，那么应该考虑下调丙戊酸钠的给药剂量或者停止丙戊酸钠治疗。应该基于耐受性和临床反应来确定最后的治疗剂量。参见本说明书中其它项下的相关内容，或遵医嘱。

【儿童用药】儿童使用丙戊酸钠时推荐单药治疗，但在这种患者开始治疗前应权衡丙戊酸钠的可能益处与其肝脏损害或胰腺炎的风险（见【注意事项】中内容）。由于存在肝脏毒性风险和出血风险，儿童服用本品时应避免合用乙酰水杨酸。有病因不明的肝脏及消化道功能紊乱（如厌食、呕吐、细胞溶解现象）、消沉或昏迷表现、智力迟钝的儿童，或家族中有新生儿或婴儿死亡的情况的儿童，在接受任何丙戊酸盐治疗前必须进行代谢性指标的检验，尤其是空腹和餐后血氨水平的检验。对于18岁以下儿童和青年，丙戊酸钠用于治疗与双相情感障碍相关的躁狂的安全性和有效性尚未研究。

【药物相互作用】在服用本品的同时服用诱导发作的药物、或减低发作阈值的药物时应仔细考量，根据潜在风险的严重程度可确定不使用或禁用。这类药品主要包括大多数抗抑郁药（丙咪嗪、ssri)、安定药（酚噻嗪和苯丁酮类药物〉、美尔奎宁（见后面章节〉、丁环螺酮、曲马多等。禁止的联合应用：与美尔奎宁合用：癫痫患者联合服用时，由于美尔奎宁可能导致丙戊酸代谢增加及自身的诱导发作的作用可使其存在癫痫发作的风险。与圣约翰草合用：具有血药浓度减低和抗惊厥疗效减低的风险。需注意的联合应用：与氨曲南，亚胺培南、美罗培南联合应用：具有出现丙戊酸血药浓度减低导致的痉挛性反应的风险。在接受抗感染药物治疗期间应进行临床监测、血药浓度测定并及时调整抗惊厥药物的剂量，停药后仍需进行监测。卡马西平：可使卡马西平的活性代谢物的血药浓度增加，导致药物过量的反应出现。同时，由于卡马西平对肝代谢的诱导作用，可使丙戊酸的血药浓度降低。因而建议进行临床药物监测，对两抗惊厥药物的血药浓度进行测定并调整其剂量。拉莫三嗪：产生严重皮肤反应的风险增加（lyell氏综合征）。丙戊酸可通过抑制拉莫三嗪的肝脏代谢使其血药浓度增加。如果必须联合服用，则在临床应密切监测。非尔氨酯：可使丙戊酸的血药浓度增加，产生药物过量的风险。在使用非尔氨酯进行治疗期间应进行临床和生化指标的监测，并调整丙戊酸盐的剂量。在停药后仍应采取上述观察措施。苯巴比妥、扑米酮：由于丙戊酸对肝脏代谢的抑制作用，可导致苯巴比妥或扑米酮的血药浓度增加，出现药物过量的现象，在儿童中多发。同时，由于苯巴比妥或扑米酮对肝脏代谢的诱导作用可使丙戊酸的血药浓度降低。在联合治疗的头15天内应进行临床监测，任何镇静的症状出现时应迅速减低苯巴比妥或扑米酮的剂量。尤其应对两抗惊厥药物的血药浓度进行能够监测。苯妥英（并可外延至磷酰苯妥英）：可导致苯妥英血药浓度的改变。同时，由于苯妥英对肝脏代谢的诱导作用可使丙戊酸的血药浓度存在减低的风险。应进行临床监测和血药浓度测定，并适当调整两抗惊厥药物的剂量。托吡酯：存在出现高氨血症或脑病的风险，通常由于在服用托吡酯的同时服用丙戊酸盐导致。在治疗初期应增加临床监测和实验室监测，并注意该反应的征兆。(详见内包装说明书)

【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠：根据己获得的数据，不推荐在妊娠期间服用丙戊酸钠。妊娠妇女通过服用药物方式服用丙戊酸钠所诱发畸形的危险程度较正常人群高3?4倍，为3%。最常见的畸形为神经导管闭合缺陷（约为2%?3%）、颅面部缺陷、肢体畸形，心血管畸形及多重畸形包括人体不同系统等。剂量大于1000mg/日及与其他抗惊厥药物联合应用是上述畸形发生的明显危险因素。现有的流行病学数据未显示出在子宫内曝露于丙戊酸盐下可使儿童整体智商下降。但是，在这些儿童中曾观察到口头表达能力的轻微下降和/或需要进行与演讲相关的辅助治疗的情况有所增加。进一步结果显示，在宫内曝露于丙戊酸钠下的儿童中有零散的孤独症及相关紊乱症状的病例报告。仍需进行进一步的临床研宄以对这些结果进行确认。计划妊娠：妇女计划怀孕时，应采取完整的步骤来考虑是否可使用其它治疗措施。如果认为使用丙戊酸钠不可避免（或没有其它选择〕，那么建议每日服用剂量为最低有效剂量，同时尽可能使用缓释剂型。在缓释剂型不可及时，可考虑分次服用普通剂型，以避免丙戊酸的血药浓度达到峰值水平。到目前为止没有证据支持妇女在妊娠期间服用丙戊酸钠时补充叶酸的有效性。但是，考虑到在其它情况下的有益作用，可考虑在受孕前一个月及受孕后两个月补充叶酸，剂量为5mg/日。且不管患者服用叶酸与否均需接受相同的畸形情况检查。妊娠期间：如果除了使用丙戊酸钠连续治疗外没有别的选择（没有其它的替代方法），建议服用最小有效剂量。如有可能，应避免剂量高于1000mg/日。出生前：应用丙戊酸钠治疗的患者可能会出现凝血异常。如果在孕妇中应用丙戊酸钠，在出生前应对母亲进行凝血检测，包括血小板计数、纤维蛋白原水平和凝血时间（aptt）等。新生儿：本品可能会引起与维生素k缺乏无关的新生儿出血综合征。对母亲的常规血液学检测并不能完全反映新生儿出现血液学异常的可能。必须对新生儿进行血小板计数、纤维蛋白原水平和aptt的测试。另外，有报道新生儿出生后第一周内出现低血糖反应。哺乳：乳汁中的丙戊酸浓度很低，只有母体血清浓度的1%到10%。虽然到目前为止，在新生儿期间监测的母乳喂养的孩子未报道发生临床异常现象，因而哺乳并非是服用丙戊酸钠的禁忌症。应根据各种因素进行权衡。

【药理毒理】丙戊酸盐主要通过中枢神经系统来发挥其药理作用。动物研宄结果显示其可对抗多种类型的惊厥发作。实验室及临床研究结果显示丙戊酸盐通过两种方式产生抗惊厥作用。第一个作用方式为与血浆及脑中丙戊酸浓度相关的直接药理作用。第二个作用方式为间接方式，可能与大脑内丙戊酸盐的代谢物有关，或者与神经递质的改变或直接的膜作用有关。目前被广泛接受的假设是服用丙戊酸盐后可导致体内γ-氨基丁酸（gaba）水平上升。丙戊酸盐可降低睡眠中间时段的周期，同时增加慢波睡眠时段。

【药物过量】当急性超大剂量服药时，通常出现的症状包括伴有肌张力低下的昏迷、反射低下、瞳孔缩小、呼吸功能障碍、代谢性酸中毒。临床症状可以多变，有报道说血药浓度过高时会出现癫痫发作。与脑水肿有关的颅内高压病例也曾报道过。对过量服药的处理应根据症状：洗胃治疔，保持尿液分泌、心肺监测。在非常严重的情况下，如必要可采用血液透析进行处治。有报道纳洛酮可以逆转丙戊酸钠用药过量导致的中枢神经系统抑制效应。由于在理论上纳洛酮也对双丙戊酸钠的抗癫痫效应有所逆转，所以在癫痫患者中应用纳洛酮时应该多加注意。通常情况下预后较好。但有零散的死亡病例报道。

【贮藏方式】密封。

【药代动力学】丙戊酸盐的口服生物利用度接近100%；大部分药物在血液中分布，并存在与细胞外液的快速交换过程。同时药物也可在脑脊液（csf）和大脑总分布。csf中丙戊酸盐的浓度与血浆中游离药物浓度接近。药物的半衰期为15?17小时。儿童通常更短。丙戊酸盐产生治疗作用的血清药物浓度低限通常为40?50mg/l，范围可放宽至40?100mg/l。如果确认有必要使血药浓度更高，必须在产生的疗效与可能产生的不良反应之间进行权衡，尤其是那些与血药浓度相关的不良反应。但是，如果血药浓度水平一直维持在150mg/l之上，则需要减低剂量。连续服药3-4天后药物的血药浓度达到稳态。丙戊酸盐在体内通过葡萄糖醛酸化和β-氧化等转化后通过尿液排泄。丙戊酸盐可被透析出来，但血液透析仅影响游离药物的血药浓度（约占血药浓度的10%）。丙戊酸盐对cyp450代谢系统所涉及的酶不产生诱导作用。与多数其它的抗癫痫药物相比，其不会使自身和其它药物的降解速度加快，如雌激素-孕激素和口服抗凝药物。与丙戊酸盐的肠溶制剂相比较，相同剂量下服用本品后药物的体内药代动力学情况具有如下特点：没有吸收延迟相；吸收相延长；生物利用度相同；总血药浓度及游离血药浓度的峰值降低（cmax约降低25%，且在服药后4?14小时之间呈现相对稳定的平台期）；在24小时期间丙戊酸的血药浓度-时间曲线呈现“平滑峰”的现象，丙戊酸的血药浓度较稳定且持续24小时：一天两次口服相同剂量后，丙戊酸盐血药浓度的变化幅度降低一半。总血药浓度及游离血药浓度与给药剂量之间的线性关系更为良好。

【有 效 期】24月

【包装型号】0.5g*30s/瓶。

【生产厂家】信东生技股份有限公司

【批准文号】hc20120017

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