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西罗莫司口服溶液

(赛莫司)

￥1380.00 在售

药品功效： 适用于接受肾移植的患者，预防器官排斥。
批准文号： 国药准字H20051081
生产厂家： 杭州中美华东制药有限公司

规格：

50mg:50ml*1瓶/盒(赛莫司)

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药名品牌	西罗莫司口服溶液(赛莫司)
适用症状	适用于接受肾移植的患者，预防器官排斥。
成分原料	西罗莫司。
规格包装	50mg:50ml*1瓶/盒
生产厂家	杭州中美华东制药有限公司
用法说明	应用口服给药专用注射器从瓶中抽取所需量的西罗莫司口服液，注入盛有至少60ml水或桔汁的玻璃或塑料容器中，用力搅拌后立即服用。然后另外用120ml水或桔汁再放入此容器中，用力搅拌立即服用。

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【商品规格】：25mg*50粒/盒

【功能主治】：1.适用于预防同种异体肾、肝、心、骨髓等器官或组织移植所发生的排斥反应，也适用于预防及治疗骨髓移植时发生的移植物抗宿主反应（gvhd） 2、经其他免疫抑制剂治疗无效的狼疮肾炎、难治性肾病综合征等自身免疫性疾病。

环孢素软胶囊(新山地明)

【粤迅康价】：¥168.00

【商品规格】：25mg*50粒/盒

【功能主治】：1.适用于预防同种异体肾、肝、心、骨髓等器官或组织移植所发生的排斥反应，也适用于预防及治疗骨髓移植时发生的移植物抗宿主反应2.本品常与肾上腺皮质激素等免疫抑制剂联合应用，以提高疗效。近年来有报道试用于治疗眼色素层炎、重型再生障碍性贫血及难治性自身免疫性血小板减少性紫癜、银屑病、难治性狼疮肾炎等

他克莫司缓释胶囊(新普乐可复)

促销信息： 10盒起970元/盒，20盒起960元/盒，30盒起950元/盒。

【粤迅康价】：¥980.00

【商品规格】：1mg*50粒

【功能主治】：预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应。治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。

环孢素软胶囊(强盛)

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【商品规格】：25mg*50粒/盒

【功能主治】：适用于预防同种异体肾、肝、心、骨髓等器官或组织移植所发生的排斥反应，也适用于预防及治疗骨髓移植时发生的移植物抗宿主反应。本品常与肾上腺皮质激素等免疫抑制剂联合应用，以提高疗效。近年来有报道试用于治疗眼色素层炎、重型再生障碍性贫血及难治性自身免疫性血小板减少性紫癜、银屑病、难治性狼疮肾炎等。

环孢素软胶囊(新赛斯平)

【粤迅康价】：¥138.00

【商品规格】：10mg*50粒/盒

【功能主治】：1、预防和治疗同种异体器官移植或骨髓移植的排斥反应或移植物抗宿主反应。2、经其他免疫抑制剂治疗无效的狼疮肾炎、难治性肾病综合征等自身免疫性疾病。（肾炎种类很多，根据最初发病原因可分为原发性肾小球肾炎与继发性肾小球肾炎。按照时间来划分，则分为急性肾炎与慢性肾炎，又称为慢性肾小球肾炎。急性肾炎、慢性肾炎、肾病综合症、肾炎等是原发性肾炎；紫癜性肾炎、狼疮性肾炎、糖尿病肾病、高血压肾病等称为继发性肾炎。）

环孢素软胶囊(丽珠环明)

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【粤迅康价】：¥205.00

【商品规格】：25mg*48粒/盒

【功能主治】：1.预防和治疗同种异体器官移植或骨髓移植的排斥反应或移植物抗宿主反应。 2.经其他免疫抑制剂治疗无效的狼疮肾炎、难治性肾病综合征等自身免疫性疾病。

环孢素软胶囊(丽珠环明)

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【粤迅康价】：¥328.00

【商品规格】：50mg*48粒/盒

【功能主治】：器官移植、骨髓移植及内源性葡萄膜炎、类风湿性关节炎、异位性皮炎、银屑病等自身免疫性疾病；肾病综合征。

环孢素软胶囊(田可)

【粤迅康价】：¥210.00

【商品规格】：25mg*50粒/盒

【功能主治】：1.适用于预防同种异体肾、肝、心、骨髓等器官或组织移植所发生的排斥反应，也适用于预防及治疗骨髓移植时发生的移植物抗宿主反应（gvhd）。 2.经其它免疫抑制剂治疗无效的狼疮肾炎、难治性肾病综合症等自身免疫性疾病。

【功能主治】：预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应；治疗肝脏或肾脏移植术后应用其它免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。

不良反应
据文献报道：
2 mg/天和5 mg/天组的不良反应包括：高胆固醇血症，高脂血症，高血压和皮疹； 2 mg/天组，还有痤疮； 5 mg/天组，则出现贫血、关节痛、腹泻、低钾血症和血小板减少。甘油三酯和胆固醇的升高及血小板和血红蛋白的下降，与服用本药的剂量相关。
与持续服用本药2 mg/日的患者相比，持续服用本药5 mg/日的患者，下列不良事件的发生率上升：贫血，白细胞减少，血小板减少，低钾血症，高脂血症，发烧和腹泻。
第12个月时，常见的与移植相关的感染和具有临床重要性的机会性感染的发生率，在各治疗组中无统计学的差异；只是在服用本药5 mg/天的患者中，粘膜单纯性疱疹的发病率明显高于两个对照组。
移植后12个月中，恶性肿瘤发病率极低，且治疗组间的差异无统计学意义。
发生率在3%以上、20%以下的不良事件中，与持续服用本药2 mg/天的患者相比，持续服用本药5 mg/天的患者，其下列不良事件更为显著：鼻出血，囊状淋巴管瘤，失眠，血栓形成性血小板减少性紫癜(溶血-尿毒性综合征)，皮肤溃疡， LDH上升，低血压和面部浮肿。
在两项预防急性排斥的对照性试验中，所有本药治疗组的患者，下列不良事件的发生率均为3%以上、20%以下。
全身：
腹胀，脓肿，腹水，蜂窝组织炎，寒战，面部浮肿，感冒综合征，全身浮肿，疝，感染，囊状淋巴管瘤，不适，骨盆痛，腹膜炎，脓毒症。
心血管系统：
心房纤颤，充血性心衰，出血，血容量过多，低血压，心悸，外周血管病，体位性低血压，晕厥，心动过速，血栓性静脉炎，血栓形成，血管舒张。
消化系统：
厌食、吞咽困难、打嗝、食道炎、胃气胀、胃炎、肠胃炎、牙龈炎、牙龈增生、肠梗阻、肝功能试验异常、口腔溃疡、口腔念珠菌感染、口腔炎。
内分泌系统：柯兴综合征、糖尿病性糖尿、糖尿。
血液和淋巴系统：
瘀癍、白细胞增多、淋巴腺瘤、红细胞增多、血栓形成性血小板减少性紫癜(溶血-尿毒性综合征)。
代谢和营养：
酸中毒、碱性磷酸酶升高，血液尿素氮上升，肌酸磷酸激酶上升，脱水，愈合异常，高钙血症，高血糖，高磷酸盐血症，低钙血症，低血糖，低镁血症，低钠血症，乳酸脱氢酶升高，SGOT上升，SGPT上升，体重减轻。
骨骼肌肉系统：
关节痛、骨坏死、腿部痉挛、肌痛、骨质疏松、手足抽搐。
神经系统：
焦虑、神经错乱、抑郁、头晕、情绪不稳定、精神压力过大、感觉迟钝、压力过低、失眠、神经痛、感觉异常、嗜睡。
呼吸系统：
哮喘、肺不张、支气管炎、咳嗽增加、鼻出血、缺氧、肺气肿、胸膜积液、肺炎、鼻炎、鼻窦炎。
皮肤和附属器官：
真菌性皮炎，多毛，瘙痒，皮肤增生，皮肤溃疡，多汗。
感觉器官：
视觉异常，白内障，结膜炎，耳聋，耳痛，中耳炎，耳鸣。
泌尿生殖系统：
蛋白尿，膀胱痛，排尿困难，血尿，肾盂积水，阳痿，肾痛，肾小管坏死，夜尿，少尿，脓尿，阴囊肿大，睾丸疾病，肾毒症，尿频，尿失禁，尿潴留。
其他不良反应还包括：
真菌，病毒及细菌感染，胰腺炎，血细胞减少症，局限性肺炎，肾盂肾炎。
间质性肺病
接受免疫抑制治疗(包括西罗莫司)的患者会发生无明确感染原的间质性肺病(有些可能是致命的)，这些疾病包括局限性肺炎，闭塞性毛细支气管炎肺炎(BOOP)和肺纤维化(后两种较少发生)。停药或减少西罗莫司的剂量可以消除这些疾病；随着西罗莫司血药谷浓度的升高，患病的风险也随之升高。
肝毒性
有报导西罗莫司具有肝毒性，包括伴随西罗莫司血药谷浓度升高的致命性肝坏死。
愈合异常
已经有报导移植手术后伤口愈合异常，包括筋膜开裂和吻合口破裂(比如伤口，血管，气管，输尿管，胆管等吻合口)。
禁忌
禁用于对西罗莫司、西罗莫司的衍生物、或西罗莫司口服溶液中任何成份过敏的患者。
注意事项
一般注意事项
仅用于口服。
囊状淋巴管瘤(一种已知的肾移植手术并发症)，在接受西罗莫司治疗的患者中更为常见，并与剂量相关。应考虑采取合适的术后治疗方法以最大限度减少这一并发症。
皮肤癌
免疫抑制增加了发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤的易感性，尤其是皮肤癌。因此，服用西罗莫司的患者应该减少在阳光和紫外线下接触，可以通过穿防护衣，使用高保护系数的防晒用品来达到此目的。
血脂
西罗莫司在肾移植患者中的使用，会发生可能需要治疗的血清胆固醇和甘油三酯升高，因而在开始进行包括西罗莫司在内的免疫抑制治疗前，对已患有高血脂症的患者应仔细地权衡利弊。所有服用西罗莫司的患者应用实验室检查监测高血脂的发生，一旦发生高血脂，应采取相应的干预治疗，如节食、锻炼和降酯药物。
横纹肌溶解
在参加试验的患者中，西罗莫司与HMG-CoA还原酶抑制剂和/或贝特类同时服用，耐受良好。对于同时服用西罗莫司和环孢素的患者，合并服用HMG-CoA还原酶抑制剂和/或贝特类药品时，应监测横纹肌溶解的发生情况以及是否发生了这些药品说明书中所描述的其他不良反应。
肾功能
在进行包括合并使用环孢素和西罗莫司口服溶液的免疫抑制维持治疗期间，应监测肾功能。对血清肌酸酐水平升高的患者应考虑适当调整治疗方案。在使用已知对肾功能有破坏作用的药物(如氨基糖苷类和两性霉素B)时，应格外小心。
预防性抗微生物治疗
在未接受预防性抗微生物治疗的患者中，有卡氏肺囊虫性肺炎病例的报道，因而应在移植后进行为期一年的卡氏肺囊虫性肺炎的抗微生物治疗。
建议在移植后进行3个月的巨噬细胞病毒（CMV）的预防治疗，特别是对CMV疾病的易感患者。
警告：
免疫抑制可能增加对感染的易感性，并有可能发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，尤其是皮肤癌。免疫系统过度抑制也会增加机会性感染，败血症及致命性感染的易感性。本药仅供对免疫抑制疗法和治疗肾移植患者有经验的医师使用。接受此药物的患者应在配备相应的实验室和辅助的医疗设施及人员的机构内进行治疗。负责维持治疗的医师应有患者随访所必备的完整资料。
接受本药治疗的患者发生需要治疗的血清胆固醇和甘油三酯上升的机会，多于接受硫唑嘌呤或安慰剂的患者。
在临床试验中，与接受环孢素加安慰剂或环孢素加硫唑嘌呤治疗的对照组患者比较，接受本药加环孢素治疗的患者，其平均血清肌酐值上升，平均肾小球滤过率下降。在包括合并使用环孢素和本药的免疫抑制的维持治疗方案实施期间，应监测肾功能；当患者血清肌酸酐值升高时，应考虑适当调整免疫抑制治疗方案。在使用已知对肾功能有损伤的药物时应小心。
在临床试验中，本药与下列药物同时给药：各种剂型的环孢素和皮质类固醇类。
本药与其它免疫抑制剂合并使用的疗效和安全性未经确定。
关于肝移植－死亡率，移植物丢失及肝动脉血栓(HAT)增加：在一项对新接受肝移植的患者进行的试验中，发现西罗莫司与他克莫司联合使用与死亡率增加，移植物丢失相关。这些患者中许多在死亡时或临近死亡时有感染的迹象。
在该试验及另一项对新接受肝移植患者进行的试验中，西罗莫司与环孢素或他克莫司联合使用与HAT发生率升高相关，大部份HAT发生于移植后30天内，并且大多数导致了移植物丢失或死亡。西罗莫司作为免疫抑制剂用于肝移植患者的安全性和疗效尚未明确，因此，不推荐在此类患者中使用。
孕妇及哺乳期妇女用药
尚未在孕妇中进行充分且良好对照的临床试验。在西罗莫司口服溶液的治疗开始前，治疗期间和停止后12周内，应采取有效的避孕措施。在妊娠期间，仅在使用西罗莫司口服溶液的潜在益处超过对胚胎/胎儿的潜在危险时才可使用。
哺乳期用药
尚不清楚西罗莫司是否在人乳中有分泌。西罗莫司在婴儿中的药代动力学和安全性的情况亦不明确。考虑到许多药物在人乳中有分泌，以及西罗莫司对于哺乳期婴儿潜在的不良反应，应根据此药物对母亲的重要性来决定终止哺乳抑或终止用药。
儿童用药
西罗莫司口服溶液用于13岁以下儿科病人的安全性和疗效尚未确定。13岁以下儿科病人使用时，应进行血药谷浓度监测。
老年用药
未有充足病例数的65岁及以上年龄的患者，以判定这一人群的用药安全性和疗效是否与年轻患者有差异。有关的西罗莫司的谷浓度的数据表明此药对于老年肾病患者，不需根据年龄来调整剂量。
药物相互作用
已知西罗莫司是细胞色素CYP3A4和P－糖蛋白的作用底物，西罗莫司与部分药物同时服用时其药代动力学相互作用如下。
环孢素微乳胶囊
在单剂量药物-药物相互作用试验中， 24例健康志愿者同时或在服用环孢素300 mg 4小时后服用西罗莫司10 mg。在同时服用时，西罗莫司的平均Cmax和AUC分别比单独服用西罗莫司上升了116%和230%，但在服用环孢素4小时后服用，西罗莫司的Cmax和AUC比单独服用西罗莫司分别上升了37%和80%。当同时或服用环孢素4小时后服用西罗莫司，环孢素的平均Cmax和AUC未受明显影响。但患者在肾移植后6个月内，多剂量服用西罗莫司(服用环孢素后4小时)，环孢素的口服药物清除率下降，需较小环孢素的剂量便足以维持环孢素的目标浓度。
基于环孢素胶囊（微乳）的影响，建议应在服用环孢素口服溶液(微乳)和/或环孢素胶囊（微乳）后4小时，服用西罗莫司。
环孢素口服溶液
在一项多剂量试验(150例牛皮癣患者)中，西罗莫司按0.5，1.5和3.0 mg/m2/d服用，同时服用环孢素口服溶液1.25 mg/kg/d，西罗莫司的平均谷浓度比单用西罗莫司增加67-86%。西罗莫司谷浓度的个体间差异(变异系数CV%)为39.7-68.7%，多剂量西罗莫司对环孢素口服溶液的谷浓度无明显影响，但CV% (85.9-165%)高于以前试验的值。
环孢素口服溶液与环孢素微乳胶囊或口服溶液为非生物等效，因而不能交换使用。
地尔硫卓
18例健康志愿者同时口服西罗莫司口服溶液10 mg和地尔硫卓120 mg，明显影响西罗莫司的生物利用度；西罗莫司的Cmax，tmax和AUC分别增加1.4，1.3和1.6倍。西罗莫司不影响地尔硫卓，或其衍生物去乙酰地尔硫卓和去甲基地尔硫卓的药代动力学。如服用地尔硫卓，则应监测西罗莫司，必要时应调整剂量。
酮康唑
多剂量服用酮康唑显著影响西罗莫司的吸收速率和程度、以及西罗莫司的吸收总量，反映在西罗莫司的Cmax，tmax和AUC分别增长了4.3倍，38%和10.9倍。然而西罗莫司的终末半衰期无变化。单剂量西罗莫司不影响酮康唑稳态12小时的血浆浓度，故建议西罗莫司不应与酮康唑同时服用。
利福平
14例健康志愿者，多剂量服用利福平600 mg/日，连续14日，接着单剂量服用西罗莫司20 mg，西罗莫司的口服清除率大幅上升了5.5倍(范围在2.8-10)，表明平均AUC和Cmax分别下降约82%和71%。服用利福平的患者，应考虑改用酶诱导作用较小的治疗药物。
不需调整剂量即可同时服用的药物：
下列药物在试验中未见有临床意义的药代动力学的药物间相互作用。西罗莫司可与这些药物同时使用，且无需调整剂量。
阿昔洛韦：20例健康志愿者，服用阿昔洛韦200 mg，一日1次，连续3日，接着单剂量服用西罗莫司口服溶液10 mg。
地高辛：24例健康志愿者，服用地高辛0.25 mg，一日1一次，连续8日，第8日服用单剂量西罗莫司口服溶液10 mg。
格列本脲：24例健康志愿者，单剂量服用格列本脲5 mg和西罗莫司口服溶液10 mg，西罗莫司不影响格列本脲的降血糖作用。
硝苯啶：24例健康志愿者，单剂量服用硝苯啶60 mg和西罗莫司口服溶液10 mg。
炔诺孕酮/炔雌醇：21例使用炔诺孕酮/炔雌醇的女性健康志愿者，每日服用西罗莫司口服溶液2 mg，连续7日。
泼尼松龙：42例稳定的肾移植患者，每日服用泼尼松龙5-20 mg，且同时服用单或多剂量西罗莫司口服溶液0.5-5 mg/m2，每12小时一次。
磺胺甲基异恶唑/甲氧苄氨嘧啶：15例肾移植患者，单剂量服用磺胺甲基异恶唑（400 mg）/甲氧苄氨嘧啶 (80 mg)，同时每日口服西罗莫司8-25 mg/m2。
其它药物相互作用：
西罗莫司在肠壁和肝中被CYP3A4同功酶广泛代谢，因而西罗莫司的吸收和全身吸收后的消除，可受到作用于此同功酶的药物的影响。CYP3A4的抑制剂可使西罗莫司的代谢减慢，西罗莫司的血液水平上升。而CYP3A4的诱导剂则使西罗莫司的代谢加快，血液水平下降。在一些病例中，有必要调整和监测西罗莫司的剂量。西罗莫司与CYP3A4的强抑制剂和诱导剂同时服用应特别小心。
可升高西罗莫司的血药浓度的药物包括：
钙通道阻滞剂：尼卡地平，维拉帕米，地尔硫卓
抗真菌药：克霉唑，氟康唑，伊曲康唑，酮康唑
大环内酯抗生素：克拉霉素，红霉素，三乙酰桃霉素
胃肠道动力调节药：西沙必利，甲氧氯复胺
其它药物：溴隐亭，西咪替丁，达那唑（炔睾醇），HIV-蛋白酶抑制剂(如利托那韦，茚地那韦)
西柚汁
可降低西罗莫司水平的药物：
抗惊厥药：卡马西平，苯巴比妥，苯妥英
抗生素：利福布汀，利福喷丁，利福平
草药制剂：St. John's Wort(金丝桃属 perforatum，金丝桃素)
通过CYP3A4代谢的药物与西罗莫司同时服用时应格外小心。西柚汁可减缓 CYP3A4调节的西罗莫司的代谢，故不可用以稀释。
疫苗免疫抑制剂可能影响疫苗接种的反应。因而在西罗莫司治疗期间，疫苗的效应可能减小。应避免使用活疫苗，活疫苗包括(但不限于)麻疹、流行性腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、卡介苗、黄热病、霍乱和TY21a伤寒。
P－糖蛋白底物西罗莫司是小肠中的P－糖蛋白(多种药物排出泵)的一种底物，因此西罗莫司的吸收和消除可能会被那些影响P－糖蛋白的药物所影响。
实验室检查
在下列患者中，应密切监测血液西罗莫司水平：可能改变药物代谢者，体重不超过 40 kg，而年龄不小于13岁者和肝功能损伤者，以及同时服用有效的CYP3A4的诱导剂和抑制剂者（见注意事项，药物相互作用）。
药物—实验室检查相互作用
未进行西罗莫司与常用的临床实验室检查的相互作用的试验。
药理毒理
药理作用
西罗莫司是一种免疫抑制剂，通过抑制T淋巴细胞对抗原和细胞因子(IL-2，IL-4和IL-15)刺激的应答反应，而抑制T淋巴细胞的活化和增殖。这一作用机制不同于其它免疫抑制剂。另外，西罗莫司也抑制抗体的产生。在细胞内，西罗莫司与亲免疫因子FK结合蛋白-12 (FKBP-12)结合而形成免疫抑制性复合物，但该复合体并不影响神经贮钙蛋白的活性。该复合物可与西罗莫司的哺乳动物靶蛋白 (一个关键的调控激酶)结合并抑制其激活，从而抑制了细胞因子引发的T淋巴细胞增殖，抑制细胞周期从G1期进入到S期。
动物试验显示，西罗莫司可延长同种异体移植（肾脏、心脏、皮肤、胰岛、小肠、胰十二指肠及骨髓）小鼠、大鼠、猪、和/或灵长类的生存（期）；可逆转心脏和肾脏同种异体移植大鼠的急性排异反应。一些研究表明，在终止治疗后，西罗莫司的免疫抑制作用可持续6个月。
在啮齿类动物自身免疫性疾病模型上，西罗莫司抑制与下列疾病有关的免疫介导反应：系统性红斑狼疮、胶原蛋白所致关节炎、自身免疫性I型糖尿病、自身免疫性心肌炎、试验变态反应性脑脊髓炎、移植物抗宿主病及自身免疫性眼色素层视网膜炎。
毒理研究
遗传毒性：体外细菌恢复突变试验、中国仓鼠卵母细胞染色体畸变实验、小鼠淋巴细胞正向突变实验或小鼠体内微核实验中，西罗莫司均未显示有遗传毒性。
生殖毒性：雌性大鼠给予西罗莫司达0.5 mg/kg (按体表面积折算，约为临床剂量的1到3倍)，对生育力没有影响；雄性大鼠给予2 mg/kg西罗莫司，结果对其生育力也无明显影响。大鼠在0.65 mg/kg及其以上剂量，猴0.1 mg/kg及其以上剂量(按体表面积折算，约为临床剂量的0.4到1倍)时，发现试验动物的睾丸重量减轻和/或有组织学损伤(如管状萎缩及管状巨细胞)。大鼠连续13周给予西罗莫司6 mg/kg(按体表面积折算，约为临床剂量的12到32倍)，出现精子数量下降，但停药3个月后有所恢复。
给予大鼠0.1 mg/kg及其以上剂量时，西罗莫司显示有胚胎/胎仔毒性作用，表现为胎仔死亡及体重降低(与骨骼骨化延迟有关)。但尚无西罗莫司致畸作用的证据。与西罗莫司单独使用相比，西罗莫司与环孢菌素合用出现大鼠胚胎/胎仔的死亡率增加。母体毒性剂量0.05 mg/kg(按体表面积折算，约为临床剂量的0.3倍到0.8倍)时对家兔发育没有影响。
致癌性：一项为期86周，剂量0、12.5、25和50/6 mg/kg（由于免疫抑制引发的继发性感染，31周时，剂量由50降到6 mg/kg）（按体表面积折算，约为临床剂量的16到135倍）的雌性小鼠研究中，各剂量组恶性淋巴瘤发生率比对照组的显著升高。另一项小鼠研究中，西罗莫司剂量为0、1、3和6mg/kg（按体表面积折算，约为临床剂量的3到16倍）时，肝细胞腺瘤和癌（雄性）的发生被认为与西罗莫司有关。在为期104周，剂量0、0.05、0.1、0.2mg/kg（按体表面积折算，约为临床剂量的0.4到1倍）的大鼠研究中，0.2mg/kg/d组大鼠的睾丸腺瘤发生率显著升高。
药代动力学
据文献报道：
在健康志愿者、儿童透析患者、肝功能损伤患者和肾移植患者中测定了口服后的西罗莫司药代动力学。
吸收
西罗莫司口服后，迅速吸收；在健康志愿者中，单剂量口服后的平均达峰时间约为1小时。在肾移植受者中，多剂量口服后的平均达峰时间约为2小时。西罗莫司的系统利用度估计约为14%。在稳定的肾移植患者中，西罗莫司的浓度与剂量成比例，为3-12 mg/m2。
食物的影响在22例健康志愿者中，高脂早餐(1.88千卡，54.7%脂肪)改变了西罗莫司的生物利用度特性：与禁食相比，西罗莫司血药峰浓度(Cmax)下降了34%，达峰时间(tmax)增加了 3.5倍，总的摄入量(AUC)增加35%。为尽可能地减少差异，西罗莫司口服溶液应恒定地与或不与食物同服（见用法用量）。
分布
在稳定的肾移植受者中，西罗莫司的血液/血浆比的平均值(±SD)为36(±17.9)，表明西罗莫司广泛分布人血液的有形成份中。西罗莫司的分布容积(Vss/F)的平均值为12±7.52 L/kg。西罗莫司与人血浆蛋白广泛结合(约92%)。在男性中，西罗莫司的结合主要与血清白蛋白(97%)，α1-酸性糖蛋白和脂蛋白有关。
代谢
西罗莫司为细胞色素P450 III A4(CYP3A4)和P-糖蛋白的作用底物。西罗莫司经去甲基化和/或水解被广泛代谢。在全血中可检测到7个主要代谢物，包括羟基化、去甲基化和羟基去甲基化代谢物。其中一些亦可在血浆、粪便和尿液中检测到。在所有的生物基质中，不存在葡萄糖醛酸和硫酸的结合物。在人的全血中，西罗莫司为主要成份，且其免疫抑制活性达总活性的90%以上。
排泄
健康志愿者中单剂量服用[14C]标记的西罗莫司后，放射活性的大部分(91%)在粪便中发现，仅少量(2.2%)经尿排泄。
肾移植患者中的药代动力学
肾移植患者，每日与环孢素和皮质类固醇类同时服用西罗莫司口服溶液，其药代动学参数各治疗组间或各月间的所有参数无统计学意义的差异。
西罗莫司的全血谷(最低)浓度(均值±SD)：2 mg/d剂量组为8.59±4.01，5 mg/d剂量组为17.3±7.4；与AUC显著相关(r2=0.96)。在多剂量试验中，无首剂负荷量，每日给药2次，在连续6日达到稳态之后西罗莫司的平均谷浓度增加了约2-3倍。一次给予3倍于维持量的负荷量，在多数患者中可在1日内接近稳态。在稳定的肾移植患者中，多剂量给药后，终末清除半衰期(t)的均值±SD估计约为62±16小时。
特殊人群的药代动力学：
肝功能损伤西罗莫司15 mg单剂量给予18例肝功能正常的志愿者，和18例按Child-Pugh分级为A型或B型肝功能损伤、但无其它与之有关的全身性疾病患者。服用西罗莫司口服溶液后，其药动学与肝功能正常组的数据相比，肝功能损伤组的西罗莫司的AUC和半衰期的均值分别高出61%和43%，而CL/F/WT的均值则低了33%。肝功能正常组的半衰期均值为79±12小时，而肝功能损伤组则增至113±41小时。由Cmax和Tmax可知，西罗莫司的吸收率不因肝病而改变。但病因不同的肝病可能影响各异，且西罗莫司在患严重肝功能障碍的患者上的药动学尚不清楚。对于轻至中度肝功能损伤的患者，推荐调整剂量。
肾功能损伤尚不清楚肾功能损伤对于西罗莫司的药动学的影响。但此药物或其代谢物的肾排泄极少(2.2%)。
儿童儿科患者的药代动力学数据有限。由慢性肾功能损伤的儿科透析患者所得的药动学数据如下（以血透或腹膜透析维持的稳定的药动学参数，均值±SD，单剂量1，3，9，15 mg/m2）：
5-11岁年龄组（9人）：Tmax - 1.1±0.5 h ；半衰期 - 71±40 h ；CL/F/WT - 580±450 mg/h/kg。
12-18岁年龄组（11人）：Tmax - 0.79±0.17 h ；半衰期 - 55±18 h ；CL/F/WT - 450±232 mg/h/kg。
老年人在本药的临床试验中，未有足量的年龄超过65岁的患者，以测定他们的反应是否与年轻患者相异。35例年龄超过65岁的肾移植患者的西罗莫司谷浓度数值，与年龄在18-65岁的成人人群(n = 822)的数值相近。
性别西罗莫司口服剂量的清除率，男性低于女性12% ；男性的半衰期明显长于女性，分别为 72.3小时和61.3小时，药代动力学的这些差异不需按性别调整剂量。

西罗莫司口服溶液(赛莫司)说明书

【药品名称】

通用名称：西罗莫司口服溶液

商品名称：西罗莫司口服溶液(赛莫司)

英文名称：sirolimusoralsolution

【性状】本品为为淡黄色或黄色的澄明油状粘稠液体。

【药品成份】西罗莫司。

【规格包装】50mg:50ml

【主要作用/适应症】 适用于接受肾移植的患者，预防器官排斥。

【不良反应】与西罗莫司有关的不良反应有高血脂、高血压、皮疹、痤疮、贫血、关节痛、腹泻、低血钾、血小板减少等。甘油三脂和胆固醇的升高、血小板和血红蛋白的减少与西罗莫司的给药剂量有关，维持剂量小于2mg/日的患者不良反应发生率显著降低。

【用量用法】应用口服给药专用注射器从瓶中抽取所需量的西罗莫司口服液，注入盛有至少60ml水或桔汁的玻璃或塑料容器中，用力搅拌后立即服用。然后另外用120ml水或桔汁再放入此容器中，用力搅拌立即服用。

【注意事项】1.应用免疫抑制剂增加对感染的易感性和患淋巴瘤的可能性，仅限于有经验的医生在免疫治疗中和器官移植病人的处理中使用西罗莫司。2.应定期检测肾功能，在血清肌酐升高的病人中应考虑对免疫抑制方案作适当的调整。当与对肾功能有损害的药物一起应用时应密切关注肾功能的变化。

【禁忌使用】禁用于对西罗莫司、西罗莫司的衍生物、或西罗莫司口服溶液中任何成份过敏的患者。

【老年患者用药】尚不明确。

【儿童用药】尚不明确。

【药物相互作用】1.西罗莫司在肠壁和肝脏最大限度地被cyp3a4同功酶代谢并被p-糖蛋白外排，所以本品的吸收和消除会因其他药物影响同功酶而受到影响。cyp3a4的抑制剂(尼卡地平，维拉帕米、克霉唑、氟康唑、红霉素等)会降低西罗莫司的代谢，提高西罗莫司的血浓度。cyp3a4的诱导剂(卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和利福平等)则会增加西罗莫司的代谢，降低西罗莫司的血浓度。2.西罗莫司和环孢菌素同时服用，可增加西罗莫司的血浓度，因此，本品应在环孢素口服液或环孢菌素胶囊给药后4小时服用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】尚不明确。

【药理毒理】西罗莫司通过与其它免疫抑制剂截然不同的作用机制，抑制抗原和细胞因子(白介素il-2，il-4和il-15)激发的t淋巴细胞的活化和增殖。西罗莫司亦抑制抗体的产生。在细胞中，西罗莫司与亲免蛋白，即fk结合蛋白-12(fkbp-12)结合，生成一个免疫抑制复合物。此西罗莫司fkbp-12复合物对钙神经素的活性无影响。此复合物与哺乳动物的西罗莫司靶分子(mtor，一种关键的调节激酶)结合，并抑制其活性。此种抑制阻遏了细胞因子驱动的t细胞的增殖，即抑制细胞周期中g1期向s期的发展。实验模型研究表明，西罗莫司可延长小鼠、大鼠、猪和/或灵长目动物的同种异体移植物(肾、心、皮肤、胰岛、小肠、胰-十二指肠和骨髓)的存活期。西罗莫司可逆转大鼠的心和肾同种异体移植的急性排斥反应，并延长预敏感化大鼠的移植器官存活期。在一些研究中，西罗莫司的免疫抑制作用可持续至停止治疗后6个月。此种免疫耐受性作用是针对同种抗原的。在自体免疫疾病的啮齿类动物的模型中，西罗莫司抑制与下列疾病有关的免疫介导反应：系统性红斑狼疮、胶原蛋白引发的关节炎、自体免疫性i型糖尿病、自体免疫性心肌炎、实验性过敏性脑脊髓炎、移植物抗宿主疾病和自体免疫性眼色素层视网膜炎。致癌、致突变和对生育能力的损伤：在体外微生物回复突变试验，中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验，小鼠淋巴组织瘤细胞正向突变试验或体内小鼠微核试验中，西罗莫司均无基因毒性。在雌性小鼠和雌雄性大鼠中进行了致癌试验，但未在雄性小鼠中完成致癌试验。在为期86周的雌性小鼠试验中，剂量设置为0，12.5，25和50/6mg/kg/日(在第31周，因出现继发于免疫抑制的感染，而将剂量由50mg/kg/日降至6mg/kg/日)。与对照组相比，所有剂量组(按体表面积校正约为临床剂量的6-135倍)中恶性淋巴组织瘤均有统计学意义的显著增加。在为期104周的大鼠试验中，剂量设置分别为0,0.05，0.1和0.2mg/kg/日，在0.2mg/kg/日组(按体表面积校正约为临床剂量的0.4-1倍)中，睾丸腺瘤的发生率有统计学意义的显著增加。雌性大鼠，服用西罗莫司的最高剂量达0.5mg/kg(按体表面积校正约为临床剂量的1-3倍)，对其生育能力无影响。雄性大鼠，2mg/kg剂量组(为按体表面积校正的临床剂量的4-11倍)的生育率与对照组无差别。大鼠0.65mg/kg(按体表面积校正约为临床剂量的1-3倍)及以上各剂量组，猴的0.1mg/kg(按体表面积校正约为临床剂量的0.4-1倍)及以上各剂量组，出现睾丸重量下降和/或组织学损伤(如小管萎缩和小管巨大细胞)。雄性大鼠服用西罗莫司6mg/kg(按体表面积校正约为临床剂量的12-32倍)，连续13周后，其精子数量减少，但在停药后3个月恢复。胚胎毒性：在大鼠0.1mg/kg及以上各剂量组(按体表面积校正约为临床剂量的0.2-0.5倍)，西罗莫司对胚胎和胎儿有毒性，表现为死胎和胎儿体重减轻(同时伴有骨骼骨化延迟)。但无畸胎出现。合并使用环孢素的鼠的胚胎/胎儿死亡率高于单用本药。雌性毒性剂量0.05mg/kg的本药(按体表面积校正约为临床剂量的0.3-0.8倍)对兔的发育无影响。小鼠和大鼠的急性口服ld50超过800mg/kg。

【药物过量】尚不明确。

【贮藏方式】遮光，密封，置阴凉处

【药代动力学】尚不明确。

【有效期】36月

【包装型号】棕色玻璃瓶包装，1瓶/盒，内附抽液器及盖帽等。

【生产厂家】杭州中美华东制药有限公司

【批准文号】国药准字h20051081

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