齐多夫定胶囊

齐多夫定胶囊(东北制药)说明书

【药品名称】

  通用名称：齐多夫定胶囊(东北)

  商品名称：齐多夫定胶囊

  英文名称：zidovudinecapsules

【成 份】

  化学名：3’-叠氮-3’脱氧胸腺嘧啶核苷

  分子式：c10h13n5o4

  分子量：267.24

【药品成份】齐多夫定。

【规格包装】0.1g*60s

【性 状】本品为胶囊剂，内容物为白色或类白色细小颗粒。

【不良反应】随着疾病进展，不良反应增加，应该仔细监护病人，特别是当疾病进展时。1、骨髓抑制：本品给予骨髓功能不好、粒细胞<1000个/mm3或血红蛋白<9.5g/dl的人时应加小心。对严重aids病人，贫血、中性粒细胞减少也是最明显的不良反应。已有报导与用本品有关的全血细胞缺乏性贫血，大部分人停药后可以恢复。但是，在本品单独给药或合用给药时发现明显贫血，需要调整剂量，停药和/或输血。对给予本品的进展性hiv病人要经常进行血细胞计数，对hiv感染早期或无症状病人，要间断性计数血细胞，如发生贫血或中性粒细胞缺乏，应作剂量调整。2、肌病：与hiv疾病相类似的心肌病与心肌炎与本品长期用药有关。3、乳酸中毒/严重肝脂变性肿大：已有报导使用核苷类似物抗逆转录病毒药，偶发致死性乳酸中毒及发生肝脂肪变性肥大，使用本品的病人出现呼吸加快、或呼吸减慢、血清碳酸氢根水平下降症状时要考虑酸中毒。在这些情况下，应暂停给药直至酸中毒被排除。对肥胖妇女，伴有肝肿大、肝炎及其它肝病患者使用本品更应多加注意随访。进展性肝肿大及不明病因的代谢/乳酸中毒病人应停药。4、其它不良反应：在临床中发生几起严重不良事件，偶见胰腺炎、过敏、高胆红素血症、肝炎、血管炎及癫痫，这些症状除过敏外，均与疾病本身有关。全身：腹痛、背痛、胸痛、寒颤、唇肿、发热、感冒症状、心血管症状、头晕、血管扩张。胃肠道：便秘、腹泻、吞咽困难、舌肿、腹胀、肛门出血。口腔：齿龈出血、口腔溃疡。血液淋巴：淋巴腺病变。肌肉骨骼：关节痛、肌痉挛、震颤。精神：焦虑、混乱、抑郁、头晕、情感脆弱、敏锐力缺失、紧张、共济失调、嗜睡、眩晕。呼吸：咳嗽、呼吸困难、鼻衄、嘶哑、咽炎、鼻炎、鼻窦炎。皮肤：痤疮、皮肤与指甲色素沉着、荨麻疹、出汗、瘙痒。特殊感官：弱视、畏光、味觉异常、听力丧失。泌尿系统：多尿、尿频、尿急、排尿困难。

【用量用法】1.成人用药剂量口服，本品与其他抗-逆转录病毒药物合用的推荐剂量为每日500或600mg，分2-3次给药。另外，一些研究结果表明，每日1000mg，分次给药的方案是有效的。每日低于1000mg剂量的齐多夫定对hiv感染引起的神经系统功能障碍是否有治疗及预防作用目前尚不清楚。2.用于预防母-婴传播的剂量下列齐多夫定的剂量已证实有效：口服，本品用于妊娠妇女(孕周>14周)的推荐剂量是每日500mg（每次100mg，每日五次）至开始分娩。在生产期间齐多夫定需静脉给药2mg/kg，给药时间为l小时以上。随后继续静脉注射1mg/kg/每小时至脐带结扎。新生儿应按2mg/kg的剂量给予齐多夫定口服溶液。每6小时服药一次。生后12小时内开始给药并持续服至6周。不能口服的婴儿应静脉给予齐多夫定1.5mg/kg，每6小时给药一次，每次给药时间大于30分钟。此外，泰国疾病控制中心研究表明，对于妊娠36周妇女的齐多夫定推荐剂量为300mg，每日二次口服至开始分娩。随后口服齐多夫定300mg每三小时—次从分娩开始至生产结束。这也是可以选择的剂量。3.血液系统不良反应患者的剂量调整对于血红蛋白水平降至7.5g/dl(4.65mmol／l)-9g/di(5.59mmol/l)或中性粒细胞计数降至0.75×109-1.0×109/l的患者，应减少齐多夫定的用量或中止齐多夫定的治疗。4.肾功能损害者的用药剂量与健康人相比，晚期肾衰患者齐多夫定的血浆峰浓度高出50％，系统暴露(以齐多夫定浓度——时间曲线下面积表示)增加100％，而半衰期无明显改变。肾功能的衰竭主要引起葡萄糖苷酸代谢物的贮积，该代谢物无毒性作用。晚期肾衰患者每日使用300-400mg为合适的剂量。治疗中应根据患者的血液学参数及临床反应调整剂量。血液透析及腹膜透析对齐多夫定的排泄无明显影响，而其葡萄糖苷酸代谢物的排泄增加。对于进行血液透析及腹膜透析的晚期肾病患者，推荐剂量为每6-8小时100mg。5.肝功能受损者的用药剂量从肝硬化患者中得到的资料表明，肝功能受损患者由于葡糖醛酸化作用的减弱而引起齐多夫定的蓄积。肝功能受损患者须进行剂量调整，但因资料有限，目前尚无理想的推荐方案。如果无法监测齐多夫定的血浆浓度，医师应特别注意患者有无不耐受的征象，并适当调整和/或延长用药间隔。

【注意事项】应提醒患者注意其同时应用的其它药物的不良反应。应告诫患者该药尚未被证明能预防hiv通过性接触或血液污染的传播。齐多夫定不能治愈hiv感染，患者仍存在着与免疫抑制相关疾患危险，如条件致病菌感染及恶性肿瘤等。虽然有实验数据表明齐多夫定可减少条件致病菌感染及恶性肿瘤(包括淋巴瘤)的发生几率，但证据尚不够充分。对于hiv感染晚期患者，目前的研究结果表明，接受齐多夫定治疗组与未接受治疗组患淋巴瘤的几率是相同的。对于长期接受齐多夫定治疗的早期hiv感染患者，其患淋巴瘤的几率尚不清楚。应提醒那些在怀孕期间使用齐多夫定预防hiv的母婴传播，尽管进行了治疗，但在某些病例中仍有发生母婴传播的可能。应用本品时，应特别注意血液学不良反应。对于晚期hiv感染患者，接受齐多夫定治疗会出现贫血(通常于用药6周后出现，少数病例出现较早)，中性粒细胞减少(通常于用药4周后出现，有时出现较早)及白细胞减少(通常继发于中性粒细胞减少)等不良反应。这些现象常见于高剂量(1200-1500mg/日)和治疗前骨髓功能储备不好的患者，特别是对于晚期hiv感染者。应仔细监测血液学参数。对于晚期hiv病患者，建议治疗开始后的3个月内，至少每2周查一次血常规，3个月后，至少每月检查一次。对于先前骨髓储备量少的患者，用药时应特别小心，起始剂量应降低。对于早期hiv感染患者（通常骨髓功能储备较好），血液学不良反应的发生率较低，根据患者的整体情况，可适当降低血常规的监测频率，例如可每l-3月一次。血红蛋白水平低于基础水平25%，中性白细胞数低于基础水平50%时，应增加检查次数。出现严重贫血或骨髓抑制时，如血红蛋白水平低于7.5g/dl(4.65mmo1/1)-9g／dl(5.59mmol/l)或中性粒细胞计数低至0.75×109-1.0×109/l，则应减少每日剂量直至有骨髓恢复的迹象；否则，应停止用药(2-4周)以促进骨髓恢复。通常在减少用药剂量两周内，骨髓得到恢复。对于出现重症贫血的患者，在进行剂量调整的同时，应予以输血治疗。应用本品时，应特别注意乳酸酸中毒及重度脂肪肝。有报道单独或联合应用抗逆转录病毒核苷酸类似物治疗hiv感染，包括齐多夫定，会出现乳酸酸中毒及重度脂肪肝等可危及生命的严重不良反应。大多数病例出现于女性患者。对于任何接受齐多夫定的患者均应给予上述警告，特别是具肝脏疾患已知危险因素的患者。对于在用齐多夫定治疗的患者，如在临床上或试验室检验中出现乳酸酸中毒或肝毒的征象，则应停止用药。应用本品时，应注意对于驾驶和机械操作能力的影响。目前尚无齐多夫定对驾驶及操作能力影响的研究报道。从该药的药理学特性无法进一步推测该药对上述行为的影响。然而，当评估患者驾驶或操作机械的能力时，应虑及患者的临床状况及齐多夫定的不良反应谱。

【禁忌使用】本品禁用于已知对齐多夫定或制剂中任何成份过敏者。对于中性粒细胞计数异常低下（＜0.75×10[sup]9[/sup]/l）或血红蛋白水平异常低下（＜7.5g/dl或4.65mmol/l）者禁用。

【老年患者用药】尚未对65岁以上的老年人的药代动力学进行研究，目前尚无资料可以借鉴。但是对于老年患者，因出现与年龄相关的肾功能下降和血液学参数的改变等，建议在使用齐多夫定前和使用过程中，对病人进行相应的检查。

【儿童用药】3-12个月：婴儿因不能吞服本品，可服用齐多夫定口服溶液。3个月以上的儿童，推荐初始剂量为360mg-480mg/m2，分3或4次与其他抗逆转录病毒药物合用。对于小于720mg/m2(每6小时180mg/m2)的给药剂量是否对hiv感染引起的神经系统功能障碍是否有治疗及预防作用目前尚不清楚。最大剂量不可超过每6小时200mg。小于3个月：有限的数据还不能提供推荐的剂量。

【药物相互作用】1、与ganciclovir合用：在一些晚期病人可以增加血液毒性。如果这些病人需联合用药，剂量应减少或者停用其中的一种或两种药物以减轻肝脏毒性，联合用药患者应经常进行包括血红蛋白、红细胞压积、白细胞分类与计数等的检查。2、与α-干扰素合用：与α-干扰素合用出现血液毒性已有报导，与联合应用ganciclovir一样，如有必要需减小剂量或停用其中的一种或两种药物，应经常监测血液学参数。3、骨髓抑制药/细胞毒性药物：本品与能影响rbc、wbc计数或细胞毒性药物合用有增加血液毒性的危险。4、丙磺舒：丙磺舒通过抑制葡萄醛酸和/或降低肾脏对本品的排泄导致本品血药浓度升高的资料还很有限。一些病人合用丙磺舒出现感冒样症状包括肌肉痛、不适、发热或皮疹。5、苯妥因：有报导服用本品的病人苯妥因血药浓度较低，但其中有一例升高，但是在12名hiv阳性的自愿者在每4小时服用300mg本品情况下服用300mg苯妥因，本品的清除率降低了30%。6、美沙酮：在一药代动力学研究中，9例hiv阳性患者接受美沙酮(30～90mg/日)同时用本品(每4小时200mg)，给药14天，未见美沙酮药代动力学变化，美沙酮维持量也未作调整，其中有4名病人，平均auc提高了两倍，五名病人，情况与对照组相同。这一现象确切的机制及临床意义尚不明确。7、氟康唑：与氟康唑合用，可影响本品的清除率与代谢，在一药代动力学相互作用研究中，12名hiv阳性男性接受本品200mg每8小时单独或合用400mg氟康唑每日，氟康唑增加本品的auc(74%，范围8%～173%)，半衰期延长(128%，范围-4%～189%)，临床意义尚不明确。8、atolaquone：14名hiv感染志愿者每12小时服用atovaquone片750mg，同时每8小时同服本品200mg，本品清除率降低24±12%，导致血浆本品的auc升高35%±23%，葡萄糖醛酸代谢物比例从平均4.5下降至3.1。本品对atovaquone的代谢却无影响。9、壬二酸：6名hiv感染者每8小时服壬二酸250mg(n=5)或500mg(n=1)同时每4小时服本品100mg。结果本品的auc升高78±61%，血浆gzdv的auc降了22±10%。gzdv/本品尿排泄率下降58±12%，消除半衰期没有变化，这一结果提示壬二酸可能通过抑制首过效应增加了本品的生物利用度，尽管临床意义还不明确，两药合用应密切监视可能出现的不良作用。本品对壬二酸的药代动力学没有改变。10、拉米夫定：12名无症状hiv阳性病人同服本品与拉米夫定，二者auc与总清除率都没有发生变化，但本品cmax增加39±62%。11、其它药物：单剂本品与利福平同用，auc降低48±34%，但是，每日一次服用利福平对多次本品给药的影响还不清楚，影响dna复制的一些核苷类似物如利巴韦林在体外试验中，拮抗本品的抗病毒活性，应避免与这样的药物合用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】致畸性：对怀孕的大鼠和兔子使用齐多夫定的研究显示可增加早期胎儿死亡的产生。一个大鼠分离试验到发现非常接近口服致死剂量时，胎儿畸形的产生增高。在低剂量试验中，未见畸形的产生。由于齐多夫定对于怀孕期间的使用的数据有限，对于14周内孕妇的用药要在平衡利弊后作出决定。妊娠：研究证实，对孕14周以上的妇女给予齐多夫定，且继续对她们的婴儿治疗可显著的降低母—婴hiv传播(感染率安慰剂组23％，齐多夫定组8％)。在孕14周至34周期间开始口服齐多夫定并持续至分娩开始。生产过程中静脉给药。新生儿口服齐多夫定口服溶液至生后6周。不能口服的新生儿静脉给药。在1998年泰国疾病控制中心的研究中，只使用齐多夫定口服治疗，从孕3-6周开始至分娩完成。显著地降低了母—婴hiv传播(安慰剂：齐多夫定为19％：9％)。本研究中心无母乳喂养的婴儿。对于胎儿和婴儿暴露于齐多夫定的远期后果尚不清楚。动物致癌/变异研究发现对人类致癌的危险不能排除。这些发现与暴露于齐多夫定治疗的感染和未感染婴儿的相关性还不清楚。然而妊娠妇女在考虑妊娠期使用齐多夫定时应了解这些发现。生育能力：齐多夫定对雌或雄性大鼠的生育能力均无损害。齐多夫定对人类女性生育能力的影响尚无资料。至今尚未见齐多夫定对男性精子数量、形态及活动能力的影响。哺乳：一些健康专家建议hiv感染的妇女不要母乳喂养她们的婴儿以防hiv传播。hiv妇女口服200mg单剂量齐多夫定后，齐多夫定在人乳和血浆中的平均浓度相似。因此，由于药物和病毒均在母乳中出现，故建议服用齐多夫定的妇女不要母乳喂养她们的婴儿。

【药理毒理】本品为抗病毒药，在体外对逆转病毒包括人免疫缺陷病毒(hiv)具有高度活性。在受病毒感染的细胞内被细胞胸苷激酶磷酸化为三磷酸齐多夫定，后者能选择性抑制hiv逆转酶，导致hiv链合成终止从而阻止hiv复制。毒理作用　亚急性毒性、慢性毒性：大白鼠口服给药6个月试验，最大用量每日500mg/kg组出现贫血，但这时血浆中浓度相当于病人临床用量的100倍。猴服药3个月和6个月两组试验，每日34-300mg/kg组出现贫血，试验6个月时观察到骨髓变化及末梢血红细胞形态有轻微变异。致癌、致突变及生殖力毒性齐多夫定三个剂量给予小鼠和大鼠(每组小鼠、大鼠均60只)，开始小鼠剂量30、60、120mg/kg/日，大鼠80、220、600mg/kg/日，在给药90天后，因小鼠出现贫血，剂量降低至20、30与40mg/kg/天。大鼠的高剂量组在91天后降至450mg/kg/天，在279天后降至300mg/kg/天。

【药物过量】症状和体征：无论对于成人还是儿童，关于短期过量服用齐多夫定临床表现的报道尚不多见，除了出现如疲劳、头痛、恶心以及偶尔报告的血液学紊乱等不良反应外，有报告曾有一位病人过大剂量服用齐多夫定，血液中齐多夫定水平超过普通治疗剂量的16倍，但未出现短期的临床、生化或血液学上的后遗症。治疗：对于患者应密切观察有无中毒征象并给予必要的对症支持治疗。血液透析及腹膜透析无助于加快齐多夫定的清除，但可加快其葡萄糖苷酸代谢物的清除。

【贮藏方式】遮光，密封保存。

【药代动力学】1.成人药代动力学齐多夫定经胃肠吸收良好，在临床试验的所有剂量水平下，其生物利用度均可达到60-70％。在一项i期临床研究中，每4小时口服齐多夫定(溶液剂)5mg/kg，其血浆稳态峰值浓度(cssmax)及血浆稳态谷值浓度(cssmin)的均值分别为7.1及0.4μm/l(或1.9及0.1μg/m1)。一项生物等效性的研究结果显示，每4小时口服齐多夫定胶囊200mg，其cssmax及cssmin的均值分别为4.5μm/l（或1.2μg/ml）及0.4μm/l(或0.1μg/m1)。有关研究表明，静脉注射齐多夫定其平均终末血浆半哀期为1.1小时，平均整体清除率为27.1ml/min/kg，平均表观分布容积为1.6l/kg体重。齐多夫定的肾脏清除率远远超过肌酐清除率，表明其肾小管分泌活跃。齐多夫定在血浆及尿液中的主要代谢产物均为5’-葡萄糖苷酸齐多夫定，约50-80％的该药以此代谢产物的形式经肾脏清除。静脉给药后，齐多夫定亦可代谢为3’-氨基3’-脱氧胸腺嘧啶核苷(amt)。对于肝、肾功能受损的患者，齐多夫定药物代谢动力学资料尚很有限。目前尚无有关老年人齐多夫定药物代谢动力学的研究资料。2.儿童药代动力学对于5个月以上儿童，齐多夫定的药物代谢动力学特点与成人相似。对于所有研究剂量，齐多夫定的胃肠道吸收良好，其生物利用度为60-74％，平均65％。口服齐多夫定(溶液剂)120ml及180ml/m2，cssmax分别为4.45μm/l(1.19μg/m1)及7.7μm/l(2.06μg/m1)。静脉给药时，终末血浆半衰期及全身清除率的均值分别为1.5小时及30.9ml/min／kg。主要代谢产物为5’-葡萄糖苷酸(衍生物)。静脉给药后，29％以原形、45％以葡萄糖苷酸代谢物的形式排泄至尿中。齐多夫定的肾脏清除率远远超过肌酐清除率，这表明肾小管的分泌功能活跃。对于新生儿和较小婴儿的药代动力学的研究表明，14天以下的婴儿，其齐多夫定的葡萄糖醛酸化降低，同时生物利用度增加，清除率降低，半衰期延长，但尽管如此，药代动力学与成年人相似。3.妊娠药代动力学本品的药代动力学在一项由8名妊娠后期妇女参加的试验中进行了研究。随着妊娠的进展，无证据显示药物蓄积。妊娠妇女的药代动力学与非妊娠妇女相似。持续被动的药物通过胎盘，使出生时婴儿血浆中齐多夫定的浓度与产时母体血浆浓度基本相同。4.分布用药2-4小时后，成人齐多夫定脑脊液/血浆药物浓度的均值约为0.5。有资料表明，齐多夫定可以通过胎盘，并可在羊水及胎儿血中检出。齐多夫定曾在精液和乳汁中检出。对于儿童，口服给药0.5-4小时以后，齐多夫定脑脊液浓度/血浆浓度的均值分别为0.52-0.85。在静脉注射治疗输注1小时后的1-5小时内，脑脊液/血浆药物浓度的均值为0.87。连续静脉滴注，脑脊液/血浆药物浓度的稳态均值为0.24。齐多夫定的血浆蛋白结合率相对较低(34-38％)，目前尚无因竞争蛋白结合位点而出现药物相互作用的报道。

【有 效 期】24月

【包装型号】0.1g*60s/瓶。

【生产厂家】东北制药集团沈阳第一制药有限公司

【批准文号】国药准字h20020325

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