齐多夫定胶囊

齐多夫定胶囊(新时代)说明书

【药品名称】

  通用名称：齐多夫定胶囊

  商品名称：齐多夫定胶囊

  英文名称：zidovudinecapsules

【成 份】

  化学名：3’-叠氮-3’脱氧胸腺嘧啶核苷

  分子式：c10h13n5o4

  分子量：267.24

【药品成份】本品主要成份为齐多夫定。

【规格包装】0.1g*24s

【性 状】本品为胶囊剂，内容物为白色或类白色细小颗粒。

【不良反应】成人与儿童的不良反应谱是一致的。接受齐多夫定进行治疗的患者中曾有下列不良反应的报道，它们可能是与其它药物联合治疗hiv有关，也可能是潜在疾病进展过程的一部分。不良反应与使用齐多夫定的关系很难判断，特别是当晚期hiv疾病患者处于复杂的用药状况下，在下列现象出现时，应减少或暂时停止齐多夫定的治疗：心血管：心肌病。胃肠道：恶心、呕吐、口粘膜色素沉着、腹痛、吞咽困难、厌食、腹泻、胃肠胀气。血液学：贫血（可能需要输血）、中性粒细胞减少症、白细胞减少、再生障碍性贫血。上述情况多见于接受大剂量治疗（1200–1500mg/天）和晚期hiv患者（特别是治疗前骨髓功能储备差者），特别是当患者cd4细胞计数小于100/mm[sup]3[/sup]时。必要时需减量或终止治疗（参见【注意事项】）。接受齐多夫定治疗初期中性粒细胞计数、血红蛋白水平及血清维生素b12水平偏低者，中性粒细胞减少的发生率增加。血小板减少症、全血细胞减少（伴骨髓再生不良）和真性红细胞发育不良。肝脏/胰腺：肝脏功能紊乱如严重的脂肪变性相关的肝肿大，血中肝酶水平和胆红素升高及胰腺炎。代谢/内分泌：非低氧血症性乳酸酸中毒。肌肉骨骼：肌痛、肌病。神经学/精神病学：头痛、头晕失眠、感觉异常、嗜睡、丧失智力、惊厥、焦虑、抑郁。呼吸道：呼吸困难、咳嗽。皮肤：指甲和皮肤色素沉着、皮疹、荨麻疹、瘙痒、出汗。其它：尿频、味觉倒错、发热、不适、全身痛、冷颤、胸痛、感冒样综合征，男子女性型乳房，虚弱。安慰剂对照及开放试验的结果表明，接受齐多夫定治疗后数周内，恶心及其它临床常见不良反应的发生率将逐步下降。齐多夫定用于预防母–婴传播的不良反应：在安慰剂对照研究中（actg076），孕妇对于推荐用于此适应症的剂量耐受性良好。临床不良反应和实验室异常在齐多夫定和安慰剂组相似。在相同的研究中，血红蛋白浓度在暴露于齐多夫定的婴儿中略低于安慰剂组的婴儿，但不需要输血。贫血在完成齐多夫定治疗6周内缓解。其它临床不良反应和实验室异常在齐多夫定和安慰剂组相似。宫内和婴儿暴露于齐多夫定的远期后果尚不清楚。

【用量用法】成人用药剂量：本品与其他抗逆转录病毒药物合用的推荐剂量为500或600mg/日，每日2-3次。另外，一些研究结果表明1000mg/日，分次给药的方案是有效的。小于1000mg/日剂量的齐多夫定对hiv感染引起的神经系统功能障碍是否有治疗及预防作用目前尚不清楚。用于预防母-婴传播的剂量：下列齐多夫定的剂量已证实有效：actg076研究：本品用于妊娠妇女（孕周＞14周）的推荐剂量是每日500mg（每次100mg，每日五次）至开始分娩。在生产期间齐多夫定需静脉给药2mg/kg，给药时间为1小时以上。随后继续静脉注射1mg/kg/每小时至脐带结扎。新生儿应按2mg/kg的剂量给予齐多夫定口服液。每6小时服药一次。生后12小时内开始给药并持续服至6周。不能口服的婴儿应静给予齐多夫定1.5mg/kg，每6小时给药一次，每次给药时间大于30分钟。泰国疾病控制中心研究：用于妊娠36周妇女的齐多夫定推荐剂量为300mg，每日二次口服至开始分娩。随后口服齐多夫定300mg每三小时—次从分娩开始至生产结束。血液系统不良反应患者的剂量调整对于血红蛋白水平降至7.5g/dl（4.65mmol/l）～9g/dl（5.59mmol/l）或中性粒细胞计数降至0.75×10[sup]9[/sup]～1.0×10[sup]9[/sup]/l的患者，应减少齐多夫定的用量或中止齐多夫定的治疗。肾功能损害者的用药剂量：与健康人相比，晚期肾衰患者齐多夫定的血浆峰浓度高出50%，系统暴露（以齐多夫定浓度-时间曲线下面积表示）增加100%，而半衰期无明显改变。肾功能的衰竭主要引起葡萄糖苷酸代谢物的贮积，该代谢物无毒性作用。晚期肾衰患者每日使用300-400mg为合适的剂量。治疗中应根据患者的血液学参数及临床反应调整剂量。血液透析及腹膜透析对齐多夫定的排泄无明显影响，而其葡萄糖苷酸代谢物的排泄增加。对于进行血液透析及腹膜透析的晚期肾病患者，推荐剂量为每6～8小时100mg。肝功能受损者的用药剂量从肝硬化患者中得到的资料表明，肝功能受损患者由于葡糖醛酸化作用的减弱而引起齐多夫定的蓄积。肝功能受损患者须进行剂量调整，但因资料有限，目前尚无理想的推荐方案。如果无法监测齐多夫定的血浆浓度，医师应特别注意患者有无不耐受的征象，并适当调整和/或延长用药间隔。

【注意事项】应提醒患者注意其同时应用的其它药物的不良反应。应告诫患者该药尚未被证明能预防hiv通过性接触或血液污染的传播。齐多夫定不能治愈hiv感染，患者仍存在着与免疫抑制相关疾患的危险，如条件致病菌所致感染及恶性肿瘤等。虽然有实验数据表明齐多夫定可减少条件致病菌感染及恶性肿瘤（包括淋巴瘤）的发生机率，但证据尚不够充分。对于hiv感染晚期患者，目前的研究结果表明，接受齐多夫定治疗组与未接受治疗组患淋巴瘤的机率是相同的。对于长期接受齐多夫多定治疗的早期hiv感染患者，其患淋巴瘤的机率尚不清楚。应提醒那些在怀孕期间使用齐多夫定预防hiv的母婴传播，尽管进行了治疗，但在某些病例中仍有发生母婴传播的可能。血液学不良反应：对于晚期hiv感染患者，接受齐多夫定治疗会出现贫血（通常于用药6周后出现，少数病例出现较早），中性粒细胞减少（通常于用药4周后出现，有时出现较早）及白细胞减少（通常继发于中性粒细胞减少）等不良反应。这些现象常见于高剂量（1200-1500mg/日）和治疗前骨髓功能储备不好的患者，特别是对于晚期hiv患者。应仔细监测血液学参数。对于晚期hiv病患者，建议治疗开始后的3个月内，至少每2周查一次血常规，以后至少每月检查一次。对于早期hiv感染患者（通常骨髓功能储备较好），血液学不良反应的发生率较低，根据患者的整体情况，可适当降低血常规的监测频率，例如可每1～3月一次。如果血红蛋白低于7.5g/dl（4.65mmol/l）～9g/dl（5.59mmol/l）或中性粒细胞计数低至0.75×10[sup]9[/sup]～1.0×10[sup]9[/sup]/l，则应减少每日剂量直至有骨髓恢复的迹象；否则，应停止用药（2～4周）以促进骨髓恢复。通常在减少用药剂量两周内，骨髓得到恢复。对于出现重症贫血的患者，在进行剂量调整的同时，应予以输血治疗。乳酸酸中毒及重度脂肪肝：有报道单独或联合应用抗逆转录病毒核苷酸类似物治疗hiv感染，包括齐多夫定，会出现乳酸酸中毒及重度脂肪肝等可危及生命的严重不良反应。大多数病例出现于女性患者。对于任何接受齐多夫定的患者均应给予上述警告，特别是具肝脏疾患已知危险因素的患者。对于在用齐多夫定治疗的患者，如在临床上或试验室检查中出现乳酸酸中毒或肝毒的征象，则应停止用药。老年及肝肾功能损害患者的应用：见【用量用法】对于驾驶和机械操作能力的影响：目前尚无齐多夫定对驾驶及操作能力影响的研究报道。从该药的药理学特性无法进一步推测该药对上述行为的影响。然而，当评估患者驾驶或操作机械的能力时，应虑及患者临床状况及齐多夫定的不良反应。

【禁忌使用】本品禁用于已知对齐多夫定或制剂中任何成份过敏者。对于中性粒细胞计数异常低下（＜0.75×10[sup]9[/sup]/l）或血红蛋白水平异常低下（＜7.5g/dl或4.65mmol/l）者禁用。

【老年患者用药】尚未对65岁以上的老年人的药代动力学进行研究，目前尚无资料可以借鉴。但是对于老年患者，因出现与年龄相关的肾功能下降和血液学参数的改变等，建议在使用齐多夫定前和使用过程中，对病人进行相应的检查。

【儿童用药】3-12个月：婴儿因不能吞服本品，可服用齐多夫定口服溶液。3个月以上的儿童，推荐初始剂量为360mg～480mg/m[sup]2[/sup]，分3或4次与其它抗逆转录病毒药物合用。对于小于720mg/m[sup]2[/sup]（每6小时180mg/m[sup]2[/sup]）的给药剂量是否对hiv感染引起的神经系统功能障碍是否有治疗及预防作用目前尚不清楚。最大剂量不可超过每6小时200mg。小于3个月：有限的数据还不能提供推荐的剂量。

【药物相互作用】齐多夫定主要通过生成无活性的葡萄糖苷酸代谢物而被清除。那些主要通过肝脏代谢，特别是通过葡萄糖醛酸化作用而被清除的药物有可能抑制齐多夫定的代谢。以下列举的药物间相互作用并不全面，仅列举需加以注意的代表性药物。有限的数据表明齐多夫定和福利平合用使齐多夫定的auc减少48％±34％。但其临床意义尚不清楚。有限的数据表明丙磺酸通过抑制葡糖醛酸化的过程来延长齐多夫定的半衰期和增加血浆浓度-时间曲线的面积。在存在丙磺酸的情况下，葡萄糖苷酸（以及可能齐多夫定本身）的肾清除减弱。同时使用拉米夫定，可观察到齐多夫定的cmax（25%）有少许增加，但尽管如此，总暴露（auc）并不明显改变。齐多夫定对拉米夫定的药代动力学无影响。某些接受齐多夫定治疗的患者，苯妥英血药浓度降低，而有一例其血液浓度反而升高，上述情况提示，在同时使用齐多夫定及苯妥英两种药物时，应严密监测苯妥英的血药浓度。以下药物，且并不局限于此，阿司匹林、可待因、吗啡、吲哚美辛、酮替芬、萘普生、去甲羟基安定、西咪替丁、安妥明、氨苯砜及isoprinosine可以通过竞争性抑制葡糖醛酸化过程或直接抑制肝脏微粒体代谢而影响齐多夫定的代谢。当上述药物与齐多夫定联合应用，特别是长期应用时，应充分考虑引起药物相互作用的可能。与具有潜在肾毒性或骨髓抑制作用的药物，如全身用喷他咪、氨苯砜、乙胺嘧啶、复方磺胺甲恶唑、两性霉素、氟胞嘧啶、更昔洛韦、干扰素、长春新碱、长春花碱及阿霉素同时应用，特别在急性期治疗时亦可以使齐多夫定产生不良反应的机率增加。如果上述药物有必要与齐多夫定同时应用，则应特别小心，密切监测肾功能及血液学参数，必要时，其中一种或若干种药物应减量。由于某些患者接受齐多夫定治疗时脸有可能发生条件致病菌感染，故可考虑同时给予抗菌素预防治疗。曾被用于预防治疗的抗菌素包括：复方磺胺甲恶唑、喷他咪气雾剂、乙胺嘧啶及无环鸟苷。有限的临床数据还不能充分说明同时使用齐多夫定与这些药物产生不良反应机率的增加。

【孕妇及哺乳期妇女用药】致畸性：对怀孕的大鼠和兔子使用齐多夫定的研究显示可增加早期胎儿死亡的产生。一个大鼠分离试验到发现非常接近口服致死剂量时，胎儿畸形的产生增高。在低剂量试验中，未见畸形的产生。由于齐多夫定对于怀孕期间的使用的数据有限，对于14周内孕妇的用药在平衡利弊后作出决定。妊娠：actg076研究证实，对怀孕14周以上的妇女给予齐多夫定，且继对她们的婴儿治疗可显著的降低母-婴hiv传播（感染率安慰剂组23%，齐多夫定组8%）。在怀孕14周至34周期间开始口服齐多夫定并持续至分娩开始。分娩过程中静脉给药。新生儿口服齐多夫定口服溶液至出生后6周。不能口服的新生儿静脉给药。在1998年泰国疾病控制中心的研究中，只使用齐多夫定口服治疗，从怀孕36周开始至分娩完成。显著地降低了母-婴hiv传播(安慰剂：齐多夫定为19％：9％)。本研究中心无母乳喂养的婴儿。对于胎儿和婴儿暴露于齐多夫定的远期后果尚不清楚。动物致癌/变异研究发现对人类致癌的危险不能排除。这些发现与暴露于齐多夫定治疗的感染和未感染婴儿的相关性还不清楚。然而妊娠妇女在考虑妊娠期使用齐多夫定时应了解这些发现。生育能力：齐多夫定对雌或雄性大鼠的生育能力均无损害。齐多夫定对人类女性生育能力的影响尚无资料。至今尚未见齐多夫定对男性精子数量、形态及活动能力的影响。哺乳：一些健康专家建议hiv感染的妇女不要母乳喂养她们的婴儿以防hiv的传播。hiv妇女口服200mg单剂量齐多夫定后，齐多夫定在人乳和血浆中的平均浓度相似。因此，由于药物和病毒均在母乳中出现，故建议服用齐多夫定的妇女不要母乳喂养她们的婴儿。

【药理毒理】药理作用：齐多夫定为天然胸腺嘧啶核苷的合成类似物，其3'-羟基（-oh）被叠氮基（-n3）取代。在细胞内，齐多夫定在酶的作用下转化为其活性代谢物齐多夫定5'-三磷酸酯（azttp）。azttp通过竞争性利用天然底物脱氧胸苷5'-三磷酸酯（dttp）和嵌入病毒dna来抑制hiv逆转录酶。嵌入的核苷类似物中3-羟基的缺失，可阻断使dna链延长所必须的5'-3'磷酸二酯键的形成，从而使病毒dna合成终止。活性代谢物azttp还是细胞dna聚合酶-α和线粒体聚合酶-γ的弱抑制剂，据报道可嵌入到体外培养细胞的dna中。毒理研究：重复给药毒性：大鼠连续灌服本品6个月，剂量为500mg/kg/日（血药浓度相当于临床剂量下的100倍）时，动物出现贫血。猴连续给与本品3个月或6个月，34-300mg/kg/日组动物出现贫血，给药6个月时可见骨髓变化及末梢红细胞形态轻微变异。遗传毒性：齐多夫定对小鼠5178y/k+/-淋巴细胞有致突变性，体外细胞转化试验结果阳性，对体外培养的人淋巴细胞有致断裂作用，多次给药的小鼠和大鼠微核试验结果阳性。单次给药的大鼠细胞遗传学试验结果阴性。

【药物过量】症状和体征：无论对于成人还是儿童，关于短期过量服用齐多夫定临床表现的报道尚不多见，除了出现如疲劳、头痛、恶心以及偶尔报告的血液学紊乱等不良反应外，有报告曾有一位病人过大剂量服用齐多夫定，血液中齐多夫定水平超过普通治疗剂量的16倍，但未出现短期的临床、生化或血液学上的后遗症。治疗：对于患者应密切观察有无中毒征象并给予必要的对症支持治疗。血液透析及腹膜透析无助于加快齐多夫定的清除，但可加快其葡萄糖苷酸代谢物的清除。

【贮藏方式】密封。

【药代动力学】成人药代动力学齐多夫定经胃肠吸收良好，在临床试验的所有剂量水平下，其生物利用度均可达到60-70%。在一项i期临床研究，每4小时口服齐多夫定（溶液剂）5mg/kg，其血浆稳态峰值浓度（c[sup]ss[/sup]max）及血浆稳态谷值浓度（c[sup]ss[/sup]min）的均值分别为7.1及0.4μm/l（或1.9及0.1μg/ml）。一项生物等效性的研究结果显示，每4小时口服齐多夫定胶囊200mg，其c[sup]ss[/sup]max及c[sup]ss[/sup]min的均值分别为4.5μm/l（或1.2μg/ml）及0.4μm/i（或0.1μg/ml）。有关研究表明，静脉注射齐多夫定其平均终末血浆半衰期为1.1小时，平均整体清除率为27.1ml/min/kg，平均表现分布容积为1.6l/kg体重。齐多夫定的肾脏清除率远远超过肌酐清除率，表明其肾小管分泌活跃。齐多夫定在血浆及尿液中的主要代谢意物均为5'-葡萄糖苷酸齐多夫定，约50-80%的该药以此代谢产物的形式经肾脏清除。静脉给药后，齐多夫定亦可代谢为3'-氨基3'-脱氧胸腺嘧啶核苷（amt）。对于肝、肾功能受损的患者，齐多夫定药物代谢动力学资料尚很有限。目前尚无有关老年人齐多夫定药物代谢动力学的研究资料。儿童药代动力学对于5个月以上儿童，齐多夫定的药物代谢动力学特点与成人相似。对于所有研究剂量，齐多夫定的胃肠道吸收良好，其生物利用度为60-74%，平均65%。口服齐多夫定（溶液剂）120ml及180ml/m[sup]2[/sup]，c[sup]ss[/sup]max分别为4.45μm（1.19μg/ml）及7.7μm（2.06μg/ml）。静脉给药时，终末血浆半衰期及全身清除率的均值分别为1.5小时及30.9ml/min/kg。主要代谢产物为5'-葡萄糖苷酸（衍生物），静脉给药后，29%以原形、45%以葡萄糖苷酸代谢物的形式排泄至尿中。齐多夫定的肾脏清除率远远超过肌酐清除率，这表明肾小管的分泌功能活跃。对于新生儿和较小婴儿的药代动力学的研究表明，14天以下的婴儿，其齐多夫定的葡萄糖醛酸化降低，同时生物利用度增加，清除率降低，半衰期延长，但尽管如此，药代动力学与成年人相似。妊娠药代动力学本品的药代动力学在一项由8名妊娠后期妇女参加的试验中进行了研究。随着妊娠的进展，无证据显示药物蓄积。妊娠妇女的药代动力学与非妊娠妇女相似。持续被动的药物通过胎盘，使出生时婴儿血浆中齐多夫定的浓度，与产时母体血浆浓度基本相同。

【有 效 期】24月

【包装型号】0.1g*24s/盒。

【生产厂家】山东新时代药业有限公司

【批准文号】国药准字h20080505

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