依诺肝素钠注射液

药名品牌	依诺肝素钠注射液(赛培畅)
成分原料	化学名称：依诺肝素钠（低分子肝素钠）。 辅料;注射用水。
规格包装	0.4ml:40mg*10支/盒
生产厂家	南京健友生化制药股份有限公司

 脑安胶囊(兆誉隆)

【广济大药房价】：¥35.00

【商品规格】：0.4g*30粒*1瓶/盒

 阿司匹林双嘧达莫片(科迈)

【广济大药房价】：¥0.00

【商品规格】：24s*2板

 脑塞通丸(修正药)

【广济大药房价】：¥45.00

【商品规格】：5g*6袋/盒

 脑安胶囊(兆誉隆)

【广济大药房价】：¥23.00

【商品规格】：0.4g*20粒/盒

 抗栓胶囊(亦通)

【广济大药房价】：¥29.00

【商品规格】：0.3g*48粒/盒

 阿司匹林双嘧达莫片(瑞凯宁)

【广济大药房价】：¥0.00

【商品规格】：15s*2板

 舒洛地特软胶囊(伟素)

【广济大药房价】：¥480.00

【商品规格】：250lsu*50粒/盒

 舒洛地特软胶囊(伟素)

【广济大药房价】：¥128.00

【商品规格】：250lsu*12粒/盒

 脑安滴丸(安瑙)

 促销信息： 5盒起50元/盒，10盒起49元/盒，15盒起48元/盒，20盒起47元/盒

【广济大药房价】：¥51.00

【商品规格】：50mg*200s

 醒脑再造胶囊(神济)

【广济大药房价】：¥12.00

【商品规格】：0.35g*30粒/盒

不良反应
已有超过15000名患者在临床研究中接受依诺肝素治疗，由此对依诺肝素进行了评估。包括在1776名尤血栓栓塞性并发症风险的骨科或腹部手术患者中用于预防深静脉血栓；在1169名严重活动受限的急性内科疾病患者中用于预防深静脉血栓；559名用于治疗伴有肺栓塞的深静脉血栓患者，1579名用于治疗不稳定性心绞痛及非Q博信更（MI）患者；10176名用于治疗急性CT段抬高型心肌梗死患者。
在这些临床实验期间，依诺肝素钠的用法用量根据适应症的不同而有所不同。手术后的或严重活动受限的急性内科疾病患者，用于预防深静脉血栓的依诺肝素钠给药剂量为40mg皮下注射每日1次。在伴有或不伴有肺栓塞（PE）的深静脉血栓（DVT）的治疗中，患者接受每12小时1次1mg/kg皮下注射依诺肝素，或每日1次1.5mg/kg皮下注射依诺肝素.在治疗不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗死的临床研究中，依诺肝素钠的剂量为每12小时1次皮下注射，在急性ST段抬高型心肌梗死的临床研究中，依诺肝素钠给药方案为30mg静脉快速给药，随后每12小时一次1mg/kg皮下注射。
这些临床研究中观察到的及上市后的经验报告的不良反应如下：
*：如血肿、注射部位之外的瘀斑、伤口血肿、血尿、鼻出血和胃肠道出血。
此外的上市后经验：
在手术患者中，出血栓栓塞性并发症被认为是严重的;(1)如果出血导致了显著地临床事件，或（2）如果合并出现血红蛋白下降或输注2个单位或以上的血液制品。腹膜后出血和颅内出血一直被认为是最严重的出血。
血小板减少症和血小板增多症
此外的上市经验：
罕见：伴有血栓症的免疫-过敏性血小板减少症病例：在一些病例中，血栓症合并了器官梗死或肢体缺血（参见【注意事项】：血小板计数的监测）。
其他临床相关不良反应
根据系统器官类别、发生率分类、严重程度的降序，下表中包括所有适应症的不良反应：
此外的上市经验
皮肤和皮下组织异常
罕见;
皮肤血管炎、皮肤坏死通常出现在注射部位（这些现象之前通常会发生紫癜或红斑、浸润和疼痛）。必须停止依诺肝素钠治疗。
注射部位结节（炎性结节，非依诺肝素的裹行包裹）。
数天后可消退，不应该导致治疗停止。
禁忌
下列情况禁用本品
对于依诺肝素，肝素或其衍生物，包括其它低分子肝素过敏。
出血或严重的凝血障碍相关的出血(与肝素治疗无关的弥漫性血管内凝血除外)。
有严重的II型肝素诱导的血小板减少症史，无论是否由普通肝素或低分子肝素导致(以往有血小板计数明显下降)。
活动性消化道溃疡或有出血倾向的器官损伤。
临床显著活动性出血。
脑出血。
由于缺乏相关数据，除需要透析的特殊病例，有严重肾功能衰竭患者(测量体重，按Cockcroft公式，肌酐清除率约30ml/min(见【注意事项】）
对于严重肾功能衰竭患者应使用普通肝素
接受治疗性低分子肝素用药的患者不能行蛛网膜下腔麻醉或硬膜外麻醉
本品不推荐用于下列情况
急性大面积缺血性脑卒中伴或不伴意识障碍
如果是由于栓塞引起的卒中不能在事件发生小时内注射依诺肝素
无论是脑卒中的病因梗死面积或I临床严重程度依诺肝素及其他低分子肝素治疗剂量的疗效尚未建立
轻到中度肾功能损害(肌酐清除率在-ml/min)
难以控制的动脉高压
急性感染性心内膜炎(一些栓塞性心脏疾病除外) .
另外本品在与药物合用时需谨慎(见【药物相互作用】)
有任何疑问请咨询医师或药师
注意事项
用药注意事项
在下述情况中应小心使用本品：止血障碍、肝肾功能不全患者，有消化道溃疡史，或有出血倾向的器官损伤史，近期出血性脑卒中，难以控制的严重高血压，糖尿病性视网膜病变；近期接受神经或眼科手术和蛛网膜下腔/硬膜外麻醉(见【注意事项】)。与所有抗凝药合用时，将发生出血（见不良反应）应立即查明出血原因并给予适当干预
在老年患者特别是]岁的患者未发现预防剂量的低分子肝素引起出血事件增加而治疗剂量时则可引起出血并发症建议密切观察
肾功能不全患者：
在应用低分子肝素治疗前需评估肾功能特别是岁及以上老年人主要利用Cockcroft公式以及近期测定的体重确定肌酐清除率( Clcr)评估
男性患者Clcr=(-年龄)×体重/(.×血清肌酐)此处年龄单位为“岁”体重为kg血清肌酐为µmol/l对于女性患者需将此公式结果乘以.当血清肌酐单位为mg/ml时此数值需乘以.
在肾功能损害的患者用低分子肝素的暴露量增加导致出血危险性增大所以在严重肾功能不全患者（肌酐清除率约为ml/min）需调整用药剂量推荐剂量预防每日一次 AxaIU_,治疗剂量每日一次 AxaIU/kg
中度及轻度肾功能不全患者建议治疗时严密监测。
肝功能不全患者应给予特别注意
低体重患者(女性[45kg男性[57kg)应用预防剂量的低分子肝素时的暴露量增加导致出血危险性增大应严密监测.
. 实验室检查
血小板监测
肝素诱导的血小板减少症( HIT)
治疗期间存在出现严重的有时为血栓性肝素诱导的血小板减少症(主要报道为普通肝素低分子量肝素较少见)的风险此主要为免疫源性称为II型HIT
由于存在血小板减少风险无论因何适应症使用或使用何种剂量都应进行血小板计数监测需在给药前或初始治疗后小时内进行血小板计数并在治疗期间一周监测两次
当血小板计数小于100000 /mm2和/或在两次连续计数间血小板下降达%-%则应怀疑为肝素诱导的血小板减少症主要发生在肝紊治疗-天（约在治疗天后为发生高峰期）
如果既往有肝素诱导的血小板减少症病史,则可能会较早发生,也有在治疗天后发生的少数报道,因此开始治疗,前需详细系统地询问患者相关病史,而且,当再次使用肝素时复发血小板减少症的风险可能持续几年甚至长期在所有病例中肝素诱导的血小板减少症的发生是一个紧急情况需要专家的建议
血小板计数明显的下降(基线值的%-%)是一个警告即使之前血小板计数达到临界水平,如果观察到血小板计数的下降,则需对所有病例进行检查
1.立即证实血小板计数
2.如果证实血小板数下降甚至血小板下降有所增加在没有其他明确原因存在时应中止肝素治疗
为了在体外进行血小板聚集率检测以及免疫检查利用柠檬酸盐试管采集样本但是在此情况下立即采取的的措施并不是基于体外血小板聚集率或免疫检查结果因为只有一些特殊实验室才能常规做这些检查而且最理想也是在几小时后取得结果然而这些检查对于辅助诊断并发症是是必需的因为如果继续肝素治疗血栓风险会很高
3.预防和治疗肝素诱导的血小板减少症相关的血栓并发症
如果继续抗凝治疗是必须的则需将肝素替换为其他类别的抗凝药物如达那肝素钠或水蛭素但无论治疗还是预防的剂量均需个体化
肝素替换为口服抗凝药
临床观察和实验室检查将加强口服抗凝药疗效的监测.
由于口服抗凝治疗达到最佳疗效前有段间隔期,因此肝素治疗应继续按固定剂量治疗,目的是在两次连续检查期间,国际标准化比值(INR)值保持在预期的治疗范围
抗Xa因子活性的监测.
由于很多临床研究显示，根据体重调整低分子肝紊剂量，其疗效在实验室检查尚未建立，但是实验室检查如抗Xa因子活性的监测也许在某些临床存在用药过量危险时，对于出血风险的管理有一定的作用。
这些情况主要发生在低分子肝素用于治疗时一下患者的给药：
1）轻到中度的肾功能衰竭患者。由于低分子肝素不同于普通肝素，主要是通过肾脏消除，任何肾功能衰竭疾病均能导致相对用药过量（【禁忌症】）
2）体重过高或过低（消瘦甚至恶病质，肥胖）；
3）不敏原因的出血。
相反，如果低分子肝素治疗遵循治疗建议（特别是治疗疗程），在预防性用药或血液透析时可不推荐实验室检测。
未确定重复给药后可能村咋的肝素治疗累积效应，建议如果可以，在血药浓度高峰采集血样（根据收集的数据）例如每天两次皮下注射时，在第三次注射后约4小时采集。
通过重复Xa因子活性以确定血肝素水平，如每隔2到3天检查一次，需根据个别情况和前次测定结果，可能需考虑调整低分子肝素剂量。
在临床试验期间的抗Xa活性测定的平均值是利用荧光法测定（氨酰分解法）测定的。
活化部分凝血活酶时间（aPTT)
一些低分子肝素中度增加aPTT,由于未建立临床相关性，采用该检测进行治疗效果监测是没有意义的。
以下情况需进行治疗监测
1）肝功能不全
2）胃肠道溃疡时或任何其他器官可能出血的损伤。
3）脉络视网膜血管疾病
4）大脑或脊髓手术后
5）腰椎穿刺，主要是考虑可能有脊髓出血风险，因此尽可能延期
6）与影响凝血的药物合用（见【药物相互作用】）
在所有病例中都应严格遵守医嘱
特殊警告：
禁止肌内给药
远离儿童放置
孕妇及哺乳期妇女用药
妊娠
动物实验研究并没有关于依诺肝素致畸的证据。
由于在动物中没有任何致畸性，预期在人群中也没有类似效应。目前，在两种席间比较研究发现对人类有致畸作用的物质被证实对动物也有致畸作用。
目前对于依诺肝素妊娠期家注射治疗剂量，还没有足够的临床研究数据确定其可能致畸或具有胎儿毒性。
目前作为预防并不推荐妊娠期间不应进行蛛网膜下腔麻醉或膜外麻醉。
在人类，尚无本品可通过胎盘屏障的证据，妊娠期妇女仅在医师认为确实需要时才可使用。
哺乳
由于新生儿原则上不可能进行本品胃肠道吸收，因此哺乳期妇女使用依诺肝素治疗并无禁忌。
但哺乳期妇女接受本品治疗时应停止哺乳。
儿童用药
由于没有获得相关儿童用药数据，所以不推荐儿童应用低分子肝素。
老年用药
用于预防时老年患者无需调整剂量。用于治疗时应测定抗Xa活性。
药物相互作用
为了避免药物间可能的相互作用，须将正在使用的药物明告医生或药师。
不推荐联合使用下述药物（合用可增加出血倾向）：
用于解热镇痛剂量的乙酰水杨酸（及其衍生物），非甾体抗炎药（全身用药），酮洛酸，右旋糖酐40（肠道外使用）。当本品与下例药物共同使用时应注意：口服抗凝剂，溶栓剂，用于抗血小板凝集剂量的乙酰水杨酸（用于治疗不稳定性心绞痛及非Q波心肌梗死），糖皮质激素（全身用药）。
药物过量
意外的过量皮下注射低分子肝素有导致出血并发症的可能。
假如出血，某些患者可能需使用鱼精蛋白硫酸盐治疗，但需考虑以下因素;
其疗效远低于其用于普通肝素过量时的疗效。
由于不良反应（特别是过敏性休克），鱼精蛋白硫酸盐的利益/风险比率应在使用前详细评估。
鱼精蛋白给药量依赖于：
注射的肝素剂量
注射肝素后的时间；
如果依诺肝素钠给药后8小时以上或需要再次注射鱼精蛋白时，则每100AxaIU的依诺肝素钠需给予鱼精蛋白50抗肝素单位。
如果依诺肝素钠注射后12小时以上，则不需要注射鱼精蛋白。
这些建议主要针对肾功能正常接受重复给药的患者。
通过缓慢静脉注射鱼精蛋白（硫酸盐或盐酸盐）产生中和作用。但是抗Xa活性并不能完全被中和。而且，由于低分子肝素的药代动力学特点，中和作用是短暂的因此可能需要将计算出的鱼精蛋白总剂量在24小时内分多次注射（2到4次）。
原则上，即使是大剂量低分子肝素在服用后也不会出现严重结果（没有事件被报道），主要原因是低分子肝素经胃肠道吸收非常低。
应告知医师用药情况以防过量或毒性反应。
临床试验
与溶栓剂联用或同时与经皮冠状动脉介入治疗（PCI）联用，治疗急性ST段抬高型心肌梗死
在一个大型多中心研究，有20479名ST段抬高型急性心肌梗死患者接受了溶栓治疗，随机分别接受：依诺肝素3000AxaIU静脉给药后立即给与100AxaIU/kg皮下注射，随后每隔12小时皮下注射75AxaIU/kg，无需初始静脉注射。
在研究中，有4716（23%）名患者在抗血栓形成治疗中，盲态下应用试验药物进行了冠脉血管成形术。如果在球囊扩张前最后一次皮下注射依诺肝素没有超过8小时，则患者不需要另外给药，如果球囊扩张前最后一次皮下注射依诺肝素超过8小时，则患者不需要另外给药，如果球囊扩张前最后一次皮下注射依诺肝素超过8小时，则需要另外给予一次30AxaIU/kg的静脉给药。
依诺肝素显著降低主要终点事件的发生率（联合终点事件包括心肌梗死复发以及所有入组后30天内发生死亡的事件）；依诺肝素组为9.9%，普通肝素组为12.%（相对风险下降率为17%（p小于0.001））心肌梗死复发率在依诺肝素组明显降低（3.4%比5%，p<0.001，相对危险降低为31%）。死亡发生率在依诺肝素组降低，两组间并没有明显的统计学差异（6.9%比7.5%，p=0.11）。
在主要终点方面依诺肝素的疗效是一致的，与个亚族无关:年龄，性别，心肌梗死部位，糖尿病史或心肌梗死史，注射溶栓药物类型以及第一次临床症状和开始治疗的时间间隔。
依诺肝素相对于普通肝素在主要疗效标准方面，在入组后30天内接受了冠状血管成形术的患者（10.8%比13.9%，相对风险下降率为23%）和没有接受冠脉血管成形术的患者（9.7%比11.4%，相对风险下降比为15%）都显示出明显的疗效。
在30天实验中，大出血在依诺肝素组（2.1%）发生率明显高（P<0.0001）于普通肝素组（1.4%），相对于普通肝素组（0.1%），依诺肝素组的胃肠道出血发生率较高（0.5%），而两组的颅内出血发生率相似（依诺肝素组0.8%，普通肝素组为0.7%）。
整个临床效应的联合标准分析统计显示依诺肝素组相对于普通肝素组有明显的优势（p<0.0001）：包括死亡，心肌梗死复发，或30天内重大出血（TIMI标准）在内的主要标准方面，依诺肝素的相对风险下降率为14%，而包括死亡，心肌梗死复发或30天内颅内出血在内的复合指标，相对风险下降率为17%（10.1%比12.2%）。
药理毒理
药理治疗分类：抗血栓形成药。
依诺肝素是一种低分子肝素，他将标准肝素的抗血栓和抗凝活性分开。主要特点是相对于抗凝血因子IIa即抗凝血酶活性，其抗Xa活性更高。对于依诺肝素，这两种活性比值是3.6
预防剂量，其不会明显影响aPTT.
治疗剂量，在活性峰值时，其可以将aPTT时间比对照时间延长1.5到2.2倍。aPTT时间延长反映了残留的抗凝血酶活性。
目前尚无在动物中进行的长期研究表明依诺肝素潜在的致癌作用。
在Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞正向突变试验、人类淋巴细胞染色体畸变试验等体外实验，以及大鼠骨髓染色体畸变试验等体内试验中，均未发现依诺肝素具有致突变作用。
皮下给予每日最多20mg/kg的依诺肝素并不影响雄性和雌性大鼠的生育能力和繁殖能力。在怀孕大鼠和兔中每日皮下给予最多30mg/kg的依诺肝素进行致畸研究，未发现依诺肝素的致畸作用或胎儿毒性。
在给予大鼠和狗每日15mg/kg依诺肝素，共13周皮下注射的毒性研究中，以及在给予大鼠和猴每日10mg/kg依诺肝素，共26周皮下和静脉注射的毒性研究中，除了抗凝作用外，均未发现不良反应。
药代动力学
依诺肝素的药代动力学参数是分别在单次和重复皮下注射推荐剂量，以及随之单次静脉注射推荐剂量时，通过对血浆抗Xa和抗Ha活性的时间测定而评估的。
生物利用度
经皮注射依诺肝素能迅速并几乎完全被吸收（几乎100%）。血浆活性峰值是在给药后3到4小时之间。血浆活性峰值（用Axa IU单位单位表示）在预防剂量时为0.18正副0.04（给药2000AxaIU后）和0.43±0.11（给药4000AxaIU后），治疗剂量为1.01±0.14（给药10000AxaIU后）。
静脉注射3000AxaIU后，随之每隔12小时皮下注射100AxaIU/kg,将导致首个抗Xa因子的峰值水平为1.16AxaIU/ml(n=16),平均暴露水平接近稳态的88%。在治疗的第二天达到稳态水平。
依诺肝素药代动力学特性显示在推荐剂量范围内达到稳态水平约15%。单次给药药代动力学可预估稳态下依诺肝素活性水平。在每天两次重复皮下注射100AxaIU，在给药后第2天达到稳态水平，并且平均依诺肝素活性高于单次给药后达到稳态水平约15%。单次给药药代动力学可预估稳态下依诺肝素活性水平。根据依诺肝素钠药代动力学特点，可估计出稳态下的差异以及治疗范围内的差异。在皮下注射后，血浆抗IIa活性低于抗Xa活性10倍。平均最大抗IIa活性约在皮下注射后3到4小时，每天两次重复皮下注射100AxaIU/kg剂量后其活性为0.13AIIaIU/ml。
当依诺肝素和溶栓药物合用时，未发现药代动力学间相互作用。
分布：
依诺肝素抗Xa活性分布容积约5升，接近于血液容积。
代谢：
本品主要在肝脏代谢。
清除：
皮下注射给药，低分子肝素的表现抗Xa活性清除半衰期高于普通肝素。依诺肝素清除方式为单向的，单次皮下注射后半衰期约为4小时，重复给药后半衰期约为7小时。
低分子肝素中，抗IIa活性血浆衰减于抗Xa活性。
依诺肝素以及其代谢产物是通过肾脏（不饱和机制）以及胆汁途径清除。
包括抗Xa活性分子的肾脏清除占给药剂量的10%，肾脏总的活性和非活性成分排泄率占给药剂量的40%

依诺肝素钠注射液(赛培畅)说明书