来氟米特片(爱若华)作用机制及药代动力学是什么？

来氟米特片(爱若华)生产厂家是苏州长征-欣凯制药有限公司，批准文号：国药准字H20060034。来氟米特片(爱若华)是美国FDA 于1998 年批准用于类风湿关节炎治疗的一种新型免疫抑制剂，具有很好的抗炎、免疫抑制作用，安全性比传统抗风湿药高，且可联合糖皮质激素或其他免疫抑制剂( 如甲氨碟呤) 使用，发挥协同作用，使治疗效果最大化。1999 年在国内上市后，来氟米特逐渐广泛用于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、器官移植抗排异等情况的治疗。那么，来氟米特片(爱若华)作用机制及药代动力学是什么？
一、来氟米特片(爱若华)的作用机制：
来氟米特通过其活性代谢产物( A77 1726，M1) 在体内发挥免疫抑制及抗增殖作用，主要作用机制包括:(1) 通过抑制二氢乳清酸脱氢酶( dihydroorotate dehydrogenase，DHODH) 的活性，阻断嘧啶的从头合成途径，影响DNA 和RNA 的合成，使活化的淋巴细胞停滞在细胞周期的G1 / S 期交界处，而正常细胞可通过旁路途径获得所需的嘧啶维持正常功能;(2) 抑制酪酸激酶的活性，阻断细胞信号传导过程，抑制T 细胞的激活和增殖;(3) 抑制NF-κB 的活化及抑制NF-κB 所调控的基因( 如白细胞介素-1，IL-1 和肿瘤坏死因子，TNF) 的表达，IL-1 及TNF 等对类风湿关节炎的发生及发展具有重要影响;(4) 抑制B 细胞的增殖和抗体的产生;(5) 抑制细胞黏附分子的表达，阻止炎性细胞的附壁和向毛细血管外的游走;(6) 抑制金属蛋白酶的表达，减少骨关节破坏;(7) 通过干扰病毒颗粒的组装抑制巨细胞病毒和单纯疱疹病毒-Ⅰ的生长。
二、来氟米特片(爱若华)的药代动力学：
来氟米特是前药，口服后迅速转化为其主要活性代谢物M1，有关来氟米特药代动力学的研究主要是考察M1的血药浓度。口服后，M1在6 ～ 12 h 达到峰浓度。健康受试者研究表明，M1的表观分布容积很小(6 ～ 30. 8 L，平均12 L) ，广泛与血浆白蛋白结合( > 99. 3% )。体外研究表明，CYP1A2、CYP2C19 和CYP3A4 可能为参与来氟米特活化代谢的主要肝药酶。M1的血浆消除半衰期较长，平均15 d(5 ～ 40 d) ，研究表明，肝肠循环是M1消除半衰期较长的主要原因。M1的血药浓度与来氟米特的给药剂量呈正相关。M1不能通过血液透析和连续性不卧床腹膜透析消除。
来氟米特的药代动力学过程存在显著的个体差异。一项研究以67 名类风湿关节炎患者和4 名类风湿关节炎和牛皮癣的多关节炎患者为研究对象，考察M1稳态血药浓度，研究发现M1的稳态谷浓度存在显著个体间差异(1. 9 ～ 156. 9 μg·mL － 1 )。国内一项研究以9 例采用包括来氟米特的三联免疫抑制方案的尸肾移植患者( 男6 例，女3 例) 为研究对象，进行首次服药后的药代动力学监测以及第6 d、13 d、16 d、21 d的谷浓度监测，术后21 d 患者血药浓度仍未达到稳态，表明患者要达到稳态浓度至少要在3 周以后，且到第21 d 时谷浓度个体差异较大(19 ～ 42 μg·mL － 1 )。
粤迅康药师温馨提醒：来氟米特片(爱若华)具有很好的抗炎、免疫抑制作用，安全性比传统抗风湿药高，且可联合糖皮质激素或其他免疫抑制剂( 如甲氨碟呤) 使用，发挥协同作用，使治疗效果最大化。为了充分发挥药物的有利作用，尽量减少或避免不良反应，还必须研究影响药效的各种因素，选择最佳的用药方案，制定切合实用的药物联用组合等。