依托考昔片

依托考昔片(凯昔)说明书

【药品名称】

通用名称：依托考昔片

商品名称：凯昔(依托考昔片)

英文名称：etoricoxibtablets

【性 状】白色，苹果形双面凸的薄膜衣片剂，一侧刻有arcoxia90，另一侧刻有202。

【药品成份】依托考昔。

【规格包装】60mg/片

【主要作用/适应症】 本品适用于治疗急性痛风性关节炎。

【不良反应】本品上市后有下列不良反应的报道：1.血液，淋巴系统异常：血小板减少症。2.免疫系统异常：过敏反应，包括过敏性或类过敏反应包括休克。3.代谢和营养紊乱：高钾血症。4.精神异常：失眠意识错乱，幻觉，烦乱不安。5.神经系统异常：味觉障碍。6.呼吸，胸部和纵隔异常：支气管痉挛。7.胃肠道异常：腹痛、口腔溃疡，消化道溃疡包括穿孔和出血（主要发生在老年患者）。8.肝胆异常：肝炎、黄疸。9.皮肤和皮下组织异常：血管性水肿，瘙痒、红斑、stevens-johnson综合症，中毒性表皮坏死溶解症，风疹。10.肾脏和泌尿系统异常：肾功能不全，包括肾功能衰竭。

【用量用法】本品用于口服，可与食物同服或单独服用。急性痛风性关节炎-推荐剂量为120毫克，每日1次。本品120毫克只适用于症状急性发作期，最长使用8天。使用剂量大于推荐剂量时，尚未证实有更好的疗效或目前尚未研究。因此，上述剂量是最大推荐剂量。因为选择性环氧化酶-2抑制剂的心血管危险性会随剂量升高和用药时间延长而增加，所以应尽可能减短用药时间和使用每日最低有效剂量。应定期评估患者症状的缓解情况和患者对治疗的反应。

【注意事项】临床试验提示相比于安慰剂和一些非甾体抗炎药（萘普生），选择性环氧化酶-2抑制剂发生血栓事件（尤其是心肌梗塞和中风）的危险性增加。因为选择性环氧化酶-2抑制剂的心血管危险性可能会随剂量升高和用药时间延长而增加，所以应尽可能缩短用药时间和使用每日最低有效剂量。应定期评估患者症状的缓解情况和患者对治疗的反应。对于有明显的心血管事件危险因素（如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟）或末梢动脉病的患者，在接受本品治疗前应经过谨慎评估。即使既往没有心血管症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管安全性的症状和/或体征以及如果发生应采取的步骤。患者应该警惕诸如胸痛，气短，无力，言语含糊等症状和体征，而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。因为选择性环氧化酶-2抑制剂对血小板不具有作用，因此不可以此类药物替代阿司匹林用于预防心血管疾病，本品是此类药物中的一种，并不能抑制血小板凝集，所以不能停止抗血小板治疗。避免与其它任何非甾律抗炎药或者阿司匹林合并用药。

【禁忌使用】以下患者禁用本品：对其任何一种成份过敏。有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者。服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘，荨麻疹或过敏反应的患者。充血性心衰（纽约心脏病学会[nyha]心功能分级Ⅱ-Ⅳ）。确诊的缺血性心脏病，外周动脉疾病和/或脑血管病（包括近期进行过冠状动脉旁路移植术或血管成形术的患者）。

【老年患者用药】老年人（65岁及以上）的药代动力学特性与年轻人类似。临床研究显示，老年患者比年轻患者有更高的不良事件发生率，依托考昔组和对照组之间的差异对于老年患者和年轻患者而言是相似的。不能排除某些老年患者有更高的敏感性。

【儿童用药】本品尚未确立在儿童患者中的安全性和疗效。

【药物相互作用】1.华法林：长期使用华法林治疗稳定的患者，应用本品每日120mg凝血酶原时间国际标准化比率（inr）约增高13%。对接受华法林或类似药物治疗的患者，开始用本品治疗或改变治疗方案时，应当监测inr值，尤其是在初始的几天。2.利福平：利福平是肝代谢的强诱导剂，本品与之合用可使本品血浆曲线下面积(auc)降低65%。当本品与利福平合用时应考虑到其相互作用。3.氨甲喋呤：有两项研究观察了使用氨甲蝶呤7.5mg至20mg每周1次的类风湿关节炎患者连续7天接受本品60、90或120mg每日1次治疗的情况，本品在60和90mg水平对氨甲蝶呤血浆浓度（测定auc）及肾脏清除率没有影响。其中一项研究中，本品120mg对氨甲喋呤血浆浓度（测定auc）或肾脏清除率没有影响。另一项研究中，本品120mg使氨甲蝶呤血浆浓度增加了28%（测定auc），并使氨甲蝶呤肾脏清除率降低了13%。当本品使用剂量大于90mg/日并与氨甲喋呤合用时，应考虑监测氨甲蝶呤相关的毒性反应。4.利尿剂、血管紧张素转换酶（ace）抑制剂和血管紧张素Ⅱ拮抗剂(aⅡas)：有报告表明：非甾体抗炎药包括环氧化酶-2选择性抑制剂可以降低利尿剂，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素ii拮抗剂的降压效应。当本品与这些产品同时应用时，应考虑其相互作用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】1.孕妇本品与其它已知可抑制前列腺素合成的药物一样，可引起动脉导管提前闭合，应避免在妊娠晚期应用本品。大鼠的生殖研究表明，用本品剂量高迭15mg/kg/[天相当于人体剂量（90mg）的1.5倍]时，未发现发育异常，在用依托考昔治疗兔的实验研究中。应用剂量约相当于人体剂量（90mg）的2倍时，观察到的心血管畸形和着床后流产发生率的增加，但发生率低。而在剂量约相当于或低于每日人体剂量（90mg）时未发现发育异常，但是动物生殖研究并不总能预见人类的反应。目前尚未对妊娠妇女进行适当的，严格对照的研究，因此在妊娠的前6个月，只有当可能获得的益处大于对胎儿的潜在危险时才能应用本品。2.哺乳期妇女本品可随哺乳期大鼠乳汁分泌。尚不清楚本品是否经人类乳汁分泌，由于很多药物可经人类乳汁分泌，而且抑制前列素合成的药物对哺乳期的婴儿可能有不良影响，应当谨慎考虑药物对母亲的重要性，以决定是终止哺乳还是停用本品。

【药理毒理】药理作用依托考昔是一种非甾体抗炎药，在动物模型中它具有抗炎、镇痛和解热作用。在临床剂量范围之内或以上，安康信是具有口服活性的，选择性环氧化酶-2抑制剂。目前已发现环氧化酶的两种亚型：环氧化酶-1（cox-1）和环氧化酶-2（cox-2）。cox-1参与胃粘膜细胞保护和血小板聚集等前列腺素介导的正常生理功能。非选择性非甾体抗炎药抑制了cox-1的产生，因此可引起胃粘膜损伤和血小板聚集作用减弱。cox-2主要参与炎性前列腺素的产生，引起疼痛、炎症和发热等。依托考昔是选择性的环氧化酶-2的抑制剂，可减轻这些症状和体征，降低胃肠道副作用且不影响血小板的功能。根据临床药理研究，在每日剂量150mg之内安康信对cox-2的抑制作用呈现剂量依赖性，但对cox-1无抑制作用。临床试验中受试者分别给予安康信每日120mg（每日一次），萘普生500mg（每日2次）或安慰剂，监测胃粘膜活检标本中前列腺素合成水平。同安慰剂相比，安康信并未抑制胃粘膜的前列腺素合成，而萘普生抑制了胃粘膜的前列腺素合成约80%。这些研究进一步支持安康信是cox-2的选择性抑制剂。在多剂量研究中，受试者每日服用安康信150mg（共9天），与安慰剂相比，出血时间没有受到影响。单剂量服药250mg或500mg对出血时间也没有影响。体内研究显示，在150mg剂量下，血药浓度达到稳态时，体外花生四烯酸或胶原介导的血小板聚集均未受到抑制。这些结果与安康信的cox-2选择性一致。毒理研究遗产毒性：依托考昔无遗传毒性和致突变作用。生殖毒性：大鼠研究表明，给药量达15mg/kg/天（暴露量约为人体服药90毫克时暴露量的1.5倍）时未发现发育异常。在家兔试验中，当药物暴露量约为人体服药90毫克时暴露量的2倍时，发现了低发生率的心血管畸形和着床后丢失增加。在药物暴露量相当于或低于人体服药90毫克时的暴露量时，未发现发育异常。依托考昔可随哺乳期大鼠的乳汁分泌。致癌性：小鼠试验未发现依托考昔具有致癌作用。大鼠连续给药约2年，每日药物暴露量为人临床剂量（90mg）的6倍以上，可发生肝细胞和甲状腺滤泡细胞腺瘤。

【药物过量】在临床试验中，使用单剂量本品高达500mg和连续21天给予本品高达150mg/日的多剂量，未发生明显的毒性作用。虽然大多数案倒中没有报道有不良事件的发生，但已有本品急性过量的报道。最常观察到的不良事件是有关本品安全性方面（例如，胃肠道事件，肾脏血管事件）。如发生过量，可采取常规的支持措施，如从胃肠道中清除未被吸收的药物，给予临床监测，必要时使用支持治疗。本品不能被血液透析清除，目前尚不清楚是否可被腹膜透析清除。

【贮藏方式】密闭，室温保存。

【药代动力学】据国外文献报道吸收依托考昔口服吸收良好。平均口服生物利用度接近100%，在成人空腹口服120毫克每日1次直至达到稳态时，在给药约1小时（tmax）后出现血浆峰值浓度（几何平均数cmax=3.6mcg/ml）。几何平均数auc0-24hr为37.8mcg.hr/ml。安康信的药代动力学在临床剂量范围呈线性。如果每日服用依托考昔120毫克，正常进餐对其吸收程度及吸收速率无明显影响。在临床试验中，服用依托考昔时可不考虑进餐情况。在12名健康受试者中，无论单独给药、或与氢氧化镁/铝抗酸剂合用或与碳酸钙抗酸剂（中和约50meq酸的能力）合用，依托考昔的药代动力学相似（auc相当，cmax约在20%以内）。分布依托考昔在0.05-5mcg/ml的浓度范围内，92%与人类血浆蛋白结合。在人体稳态时的分布容积（vdss）约为120升。依托考昔可通过大鼠和兔的胎盘，以及大鼠的血脑屏障。代谢安康信代谢完全，尿中药物含量不足1%。主要代谢途径是由细胞色素p450(cyp)酶催化，形成6‘-羟甲基衍生物。在人体中已发现5种代谢产物。其主要代谢产物为6’-羧酸衍生物，由6‘-羟甲基衍生物进一步氧化形成。这些主要代谢产物或检测不出活性，或仅有环氧化酶-2抑制剂的微弱活性。这些代谢产物均不抑制环氧化酶-1。清除在健康个体中，静脉给予单剂量25毫克放射标记的依托考昔，70%的放射活性在尿中，20%的放射活性在粪便中可检测出，多数以代谢产物的形式存在。药物原形不足2%。依托考昔的清除几乎只以代谢产物的形式通过肾脏排泄。给予依托考昔120毫克每日1次，7天内可达稳态浓度。蓄积比约为2，相应的蓄积半衰期约为22小时。血浆清除率约为50ml/min。

【有 效 期】36月

【包装型号】铝塑板包装，5片/盒。

【生产厂家】北京泰德制药股份有限公司

【批准文号】国药准字H20203711

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