阿托伐他汀钙片

阿托伐他汀钙片(美达信)说明书

【药品名称】

通用名称：阿托伐他汀钙片

商品名称：阿托伐他汀钙片

【成 份】

分子式：（c33h34fn2o5）2ca·3h2o

分子量：1209.42

【药品成份】本品主要成份为阿托伐他汀钙。化学名称：[r-（r’，r’）]-2-（4-氟苯基）-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1氢-吡咯-1-庚酸钙三水合物。

【主要作用/适应症】 高胆固醇血症原发性高胆固醇血症患者。包括家族性高胆固醇血症（杂合子型）或混合型高脂血症（相当于fredrickson分类法的iia和iib型）患者，如果饮食治疗和其他非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇（tc）升高、低密度脂蛋白胆固醇（ldl-c）升高、载脂蛋白b(apob)升高和甘油三酯（tg）升高。在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀可与其他降脂疗法（如ldl血浆透析法）合用或单独使用（当无其他治疗手段时），以降低tc和ldl-c。冠心病冠心病或冠心病等危症（如：糖尿病、症状性动脉粥样硬化疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，本品适用于：降低非致死性心肌梗死的风险，降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险，降低因充血性心力衰竭而住院的风险，降低心绞痛的风险。

【性 状】本品为白色薄膜衣片，除去膜衣显白色。

【用量用法】病人在开始本品治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食控制，在整个治疗期间也应维持合理膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调整。常用的起始剂量为10mg，每日一次。剂量调整时间间隔应为4周或更长。本品最大剂量为每天一次80mg。可在一天内的任何时间服用，并不受进餐影响。对于心血管事件的低危患者治疗目标是ldl-c＜4.14mmol/l(或＜160mg/dl)和总胆固醇＜6.62mmol/l(或＜240mg/dl)。中危患者治疗目标是ldl-c＜3.37mmol/l(或＜130mg/dl)和总胆固醇＜5.18mmol/l(或＜220mg/dl)。高危患者治疗目标是ldl-c＜2.59mmol/l(或＜100mg/dl)和总胆固醇＜4.14mmol/l(或＜160mg/dl)。极度高危患者治疗目标是ldl-c＜2.07mmol/l(或＜80mg/dl)和总胆固醇＜3.11mmol/l(或＜120mg/dl)。摘自中华心血管病杂志2007年第35卷第5期390-431页“中国成人血脂异常防治指南”。原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症的治疗大多数患者服用阿托伐他汀钙每日一次10毫克，其血脂水平可得到控制。治疗2周内可见明显疗效，治疗4周内可见显著疗效。长期治疗可维持疗效。杂合子型家族性高胆固醇血症的治疗患者初始剂量为每日10mg。应遵循剂量的个体化原则并每4周为时间间隔逐步调整剂量至每日40毫克。如果仍然未达到满意疗效，可选择将剂量调整至最大剂量每日80毫克或以40毫克本品配用胆酸鳌合剂治疗。纯合子型家族性高胆固醇血症在一项由64例患者参加的慈善性用药研究中，其中46例患者有相应的ldl受体信息。这46例患者的ldl-c平均下降21%。本品的剂量可增至每日80毫克。纯合子型家族性高胆固醇血症的治疗在一项由64例患者参加的慈善性用药研究中，其中46例患者有确认的ldl受体信息。这46例患者的ldl-c平均下降21%。本品的剂量可增至80mg/日。对于纯合子型家族性高胆固醇血症患者，本品的推荐剂量是每日10-80毫克。阿托伐他汀钙应作为其它降脂治疗措施(如ldl血浆透析法)的辅助治疗。或当无这些治疗条件时，本品可单独使用。肾功能不全患者用药剂量肾脏疾病既不会对本品的血浆浓度产生影响，也不会对其降脂效果产生影响，所以无需调整剂量。

【规格包装】10mgx14片/盒

【禁忌使用】1、活动性肝脏疾病，可包括原因不明的肝脏转氨酶持续升高2、已知对本品中任何成分过敏。3、妊娠本品禁止孕妇或可能受孕的育龄女性用药。孕妇服用本品时可能对胎儿造成损害。正常怀孕状态下体内血清胆固醇和甘油三酯水平升高，而胆固醇或胆固醇衍生物是胎儿发育的必需物质。动脉粥样硬化为慢性病变过程，因此原发性高胆固醇血症患者在怀孕期间停用降脂药物治疗对动脉粥样硬化疾病长期转归影响甚微。目前缺乏足够的有关孕妇服用阿托伐他汀的对照研究；但偶有报告观察到宫内暴露于他汀类药物时可出现胎儿先天异常。大鼠与家兔繁殖研究未观察到阿托伐他汀具有致畸的证据。对于育龄期妇女，只有那些极不可能受孕而且已被告知潜在危害者可以被处方立普妥。患者用药期间受孕需立即停药，并考虑药物可能对胎儿的潜在危害（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。4、哺乳期妇女阿托伐他汀能否从人类乳汁中分泌尚未可知；但该类其它药物可少量分泌到乳汁中。因为他汀类药物可能对接受哺乳的新生儿具有潜在的严重不良反应，因此服用本品的女性禁止哺乳（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

【不良反应】下列严重不良反应在本说明书其他部分另有详细描述；横纹肌溶解与肌病（见【注意事项】）肝酶异常（见【注意事项】）临床不良反应临床试验实施过程中受试者病情复杂，因此两种不同药物在临床研究中获得的不良反应发生率不能直接进行比较，同时可能不能反映临床实践中不良反应的发生率。阿托伐他汀安慰剂对照临床试验共纳入16066名患者（立普妥n=8755，安慰剂n=7311，年龄从10岁到93岁，39%为女性；91%为高加索白人，3%为黑人，2%为亚洲人，4%为其他人种），中位治疗期为53周；在不考虑因果关系的情况下，阿托伐他汀组和安慰剂组分别有9.7%和9.5%患者因不良反应停药。导致患者停药且立普妥组发生率高于安慰剂组最常见的5种不良反应分别是：肌痛（0.7%），腹泻（0.5%），恶心（0.4%），alt升高（0.4%）和肝酶升高（0.4%）。在不考虑因果关系的情况下，立普妥安慰剂对照试验（n=8755）中最常见（≥2%）且发生率高于安慰剂的不良反应依次为：鼻咽炎（8.3%），关节痛（6.9%），腹泻（6.8%），四肢痛（6.0%）和泌尿道感染（5.7%）。表1总结了17项安慰剂对照试验中8755名接受立普妥治疗的患者发生率≥2%且高于安慰剂组的不良反应（不考虑因果关系）。

【儿童用药】本品应只由专科医生在儿童中使用。本品在儿童的治疗经验仅限于少数(4到17岁)患有严重脂质紊乱如纯合子家族性高胆固醇血症的患者。本品在这一患者人群的推荐起始剂量为10mg/日。尚无本品对该人群生长发育的安全性资料。

【注意事项】1.骨骼肌阿托伐他汀和其它他汀类药物偶有少数因横纹肌溶解引起肌红蛋白尿继发急性肾功能衰竭的病例报告。肾损害病史可能是出现横纹肌溶解的一个危险因素，这类患者需密切监测药物对骨骼肌的影响。与其它他汀类药物一样，阿托伐他汀偶可引起肌病（肌病定义为肌肉疼痛或肌肉无力，同时伴有肌酸磷酸激酶cpk超过正常值上限10倍以上）。高剂量阿托伐他汀与某些特定药物如环孢霉素或cyp3a4强抑制剂（如克拉霉素、伊曲康唑和hiv蛋白酶抑制剂）联合用药可增加肌病或横纹肌溶解症的风险。对于任何弥漫性肌痛、肌肉压痛或无力，和/或显著的肌酸磷酸激酶升高的患者应考虑为肌病。应建议患者立即报告原因不明的肌肉疼痛、肌肉压痛或肌肉无力，尤其是伴有不适或发热时。如果出现肌酸磷酸激酶水平显著升高或确诊/疑诊肌病，应中断阿托伐他汀治疗。在这类药物治疗期间如果同时应用环孢霉素a、纤维酸衍生物（贝特类药物）、红霉素、克拉霉素、利托那韦加沙奎那韦或洛匹那韦加利托那韦联用、烟酸或咪唑类抗真菌药则增加肌病的危险。医生在考虑联合应用阿托伐他汀和纤维酸衍生物（贝特类药物）、红霉素、克拉霉素、利托那韦加沙奎那韦或洛匹那韦加利托那韦联用、免疫抑制药、咪唑类抗真菌药或调脂剂量的烟酸治疗时，应仔细权衡潜在的利益和风险，并应认真监测患者的任何肌肉疼痛、肌肉压痛或肌肉无力的体征和症状，尤其是在治疗开始的数月及任何一种药物剂量上调期间。当阿托伐他汀与前面提到的药物(见【药物相互作用】)同时应用时，应考虑降低阿托伐他汀的起始剂量和维持剂量。在这种情况下，要考虑定期进行肌酸磷酸激酶的测定，但这样的监测不能确保可以预防严重肌病的发生。推荐处方用量及相互作用药物总结见表2所示（详见【用量用法】、【药物相互作用】、【药理毒理】）。表2引起阿托伐他汀肌病/横纹肌溶解风险增加的相互作用药物

【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠妊娠分类x正常怀孕状态下体内血清胆固醇和甘油三酯水平升高，而胆固醇或胆固醇衍生物是胎儿发育的必需物质。动脉粥样硬化为慢性病变过程，因此原发性高胆固醇血症患者在怀孕期间停用降脂药物治疗对动脉粥样硬化疾病长期转归影响甚微。目前缺乏足够的立普妥在孕期应用的对照研究。罕见因宫内暴露于他汀类药物引起先天异常的报告。一项包含约100名暴露于其它他汀类药物的孕妇随访研究发现，先天性异常、自发性流产和胎儿死亡/死产的发生率未超过一般人群的预期值，但本研究仅能排除先天异常基础发病率3-4倍的风险，同时89%的患者怀孕前即开始用药，但获知怀孕后的3个月内停止用药。阿托伐他汀通过大鼠的胎盘在胎鼠肝脏中达到与母体血浆相同的药物水平。当大鼠剂量高达300mg/kg/日，兔子剂量高达100mg/kg/日，阿托伐他汀未产生致畸作用。依据体表面积(mg/m2)计算，这些剂量约为人类暴露用量的30倍(大鼠)或20倍(兔子)(见【禁忌】，妊娠)。在一项研究中，大鼠的给药剂量是20，100，或225mg/kg/日，从妊娠第7天至哺乳期第21天(断奶)，母亲的给药剂量为225mg/kg/日时幼畜出生、新生、断奶和成熟期的存活率降低。母亲的给药剂量为100mg/kg/日，幼畜第4和21天的体重下降;母亲的给药剂量为225mg/kg/日在出生，第4天，21天和91天的幼畜体重下降;幼畜发育延迟(剂量为100mg/kg/日出现罗特尔综合症，而225mg/kg/日出现听觉惊跳反应;剂量为225mg/kg/日出现耳廓分离和眼裂)。这些剂量相当于人每日服用80mg剂量时曲线下面积的6倍(100mg/kg/日)和22倍(225mg/kg/日)。他汀类药物在给予妊娠女性时可能危害胎儿。育龄妇女只有在怀孕可能性极小和己被告知药物对孕妇的潜在危险时方可服用本品。服用本品的妇女一旦受孕，应立即停药并告知对胎儿的潜在危险，在怀孕期间继续用药缺少已知的临床获益。哺乳期妇女阿托伐他汀是否经人乳分泌尚不清楚，但另外一种同类药物能够少量分泌到乳汁中。被哺乳的幼鼠血浆和肝脏的阿托伐他汀药物浓度分别为母乳中药物浓度的50%和40%。动物乳汁药物浓度水平可能不能准确反映人类乳汁药物浓度水平，因为另外一种同类药物可通过人类乳汁分泌，同时他汀类药物可能对接受哺乳的新生儿造成严重不良反应，因此服用本品的母亲不应哺乳(见【禁忌】)。

【老年患者用药】临床研究中39828名服用立普妥的患者，15813名(40%)≥65岁，2800名(7%)≥75岁。这两个人群与年轻受试者的整体安全性和有效性无差异。其它临床使用经验报告也显示老年人群和年轻人群没有差异。但不能除外某些老年患者对药物敏感性更高，高龄(≥65岁)是肌病的一个易感因素，因此立普妥应用于老年人群应谨慎。

【药物过量】本品过量尚无特殊治疗措施。一旦出现药物过量，患者应根据需要采取对症治疗及支持性治疗措施。由于阿托伐他汀与血浆蛋白广泛结合，血液透析不能明显增加阿托伐他汀的清除。

【药物相互作用】在应用他汀类药物治疗期间，与下列药物合用可增加发生肌病的危险性，如：纤维酸衍生物、调脂剂量的烟酸、环孢霉素或cyp3a4强抑制剂(如克拉霉素、hiv蛋白酶抑制剂及伊曲康唑)(见【注意事项】，“骨骼肌”和【药理毒理】)。1.cyp3a4强抑制剂：立普妥通过细胞色素p4503a4代谢。立普妥与cyp3a4强抑制剂联合用药可引起阿托伐他汀血浆浓度升高。药物相互作用的程度和作用增强取决于不同产品对cyp3a4的影响程度。2.克拉霉素：与立普妥单独用药比较，立普妥80mg与克拉霉素(500mg，每日二次)联合用药时阿托伐他汀auc显著增加(见【药理毒理】)。因此应用克拉霉素的患者，立普妥用量]20mg时应谨慎使用(见【注意事项】项中的“骨骼肌”和【用量用法】)。3.与蛋白酶抑制剂合用：与立普妥单独用药比较，立普妥40mg与利托那韦+沙奎那韦(400mg，每日二次)联合用药或立普妥20mg与洛匹那韦+利托那韦(400mg+100mg，每日二次)联合用药时，阿托伐他汀auc显著增加(见【药理毒理】)。因此应用hiv蛋白酶抑制剂的患者，立普妥用量]20mg时应谨慎使用(见【注意事项】项中的“骨骼肌”和【用量用法】)。4.伊曲康唑：立普妥40mg与伊曲康唑200mg联合用药时阿托伐他汀auc显著增加(见【药理毒理】)。因此应用伊曲康唑的患者，立普妥用量]20mg时应谨慎使用(见【注意事项】项中的“骨骼肌”和【用量用法】)。5.葡萄柚汁：包含抑制细胞色素p4503a4的一种或更多成分，能增加阿托伐他汀的血浆浓度，尤其当摄入大量柚子汁时(每天饮用超过1.2升)。6.环孢霉素：阿托伐他汀及其代谢产物是oatp1b1载体的底物。oatp1b1抑制剂(如环孢霉素)能增加阿托伐他汀的生物利用度。与阿托伐他汀单独用药比较，立普妥10mg与环孢霉素5.2mg/kg/日联合应用使阿托伐他汀的auc显著增加(见【药理毒理】)。在立普妥与环孢菌素必须合用的情况下立普妥的剂量不应该超过10mg(见【注意事项】，“骨骼肌”)。7.利福平和其它细胞色素p4503a4诱导剂：立普妥与细胞色素p4503a4诱导剂(如：依法韦仑、利福平)联合应用能使阿托伐他汀血浆浓度产生不同水平的降低。由于利福平的双重相互作用机制，在利福平给药后延迟给予立普妥与阿托伐他汀血浆浓度的显著降低有关，因此建议立普妥与利福平同时给药。8.地高辛：当多剂量立普妥与地高辛合用时，地高辛的稳态血浆浓度增加约20%，患者服用地高辛时应适当地监测。9.口服避孕药：立普妥与口服避孕药合用时，分别增加炔诺酮和乙炔雌二醇(见【药理毒理】)的药时曲线下面积auc约30%和20%。当服用本品的妇女选择口服避孕药时应考虑到auc的增加。10华法林：当患者接受华法林长期治疗时，立普妥对凝血酶原时间无临床显著影响。

【药代动力学】药代动力学和药物代谢吸收：阿托伐他汀口服后吸收迅速；1-2小时内血浆浓度达峰。吸收程度随阿托伐他汀的剂量成正比例增加。与溶液剂相比，阿托伐他汀片的生物利用度为95%-99%。绝对生物利用度约为12%。hmg-coa还原酶抑制活性的全身利用度约为30%。全身利用度较低的原因在于进入人体循环前胃粘膜清除和/或肝脏首过效应。与早餐给药相比，晚上给药血浆浓度稍低（cmax和auc约30%）。然而，无论一天中何时给药，低密度脂蛋白胆固醇的降低是相同的（见【用量用法】）。分布：阿托伐他汀的平均分布容积约为381l。98%以上的阿托伐他汀与血浆蛋白结合。血液/血浆比约为0.25提示仅有少量药物渗透入红细胞内。根据在大鼠中的观察。阿托伐他汀可能分泌入人乳中（【禁忌】，【孕妇和哺乳期妇女用药】和【注意事项】，“哺乳期妇女”）。代谢：阿托伐他汀由细胞色素p4503a4代谢成邻位和对位羟基衍生物及其它β氧化产物。体外试验中，邻位和对位羟基化代谢产物对hmg-coa还原酶的抑制作用与阿托伐他汀相当。对hmg-coa还原酶抑制活性约70%是由活性代谢性产生。体外研究显示了细胞色素p4503a4在阿托伐他汀代谢中的重要性，同时服用已知的同工酶抑制剂红霉素与人体内阿托伐他汀的血浆浓度增加相一致（见【注意事项】，【药物相互作用】）在动物中，邻位-羟基代谢产物经过进一步的葡萄醛酸化过程。排泄：阿托伐他汀主要经肝脏和/或肝外代谢后经胆汁清除。但是阿托伐他汀似无明显的肝肠再循环。阿托伐他汀的平均血浆消除半衰期约为14小时。因其活性代谢产物的作用，阿托伐他汀对hmg-coa还原酶的半衰期约20-30小时。阿托伐他汀口服给药后，尿回收率不到给药量的2%。特殊人群：老年人：在健康老年人群（年龄≥65岁）中，阿托伐他汀的血液浓度较青年人的高（cmax约为40%，auc约为30%）。临床数据显示，给予任意剂量的阿托伐他汀，在老年人群中其降低ldl-c的程度要明显高于青年人（见【注意事项】、“老年用药”）儿童：儿童人群中药代动力学数据尚不充分。性别：阿托伐他汀的血药浓度存在性别差异（就cmax而言女性比男性高约20%，就auc而言，女性较男性低10%）。然而临床应用中，阿托伐他汀降ldl-c作用不存在有临床意义的明显性别差异。肾功能不全患者：肾脏疾病对阿托伐他汀及其活性代谢产物的血浆浓度及降脂效果无任何影响。因此，肾功能不全的患者无需调整剂量（见【用量用法】）。肝功能不全患者：在慢性酒精性肝病患者中，阿托伐他汀的血药浓度显著升高；在childs-pugha患者中，cmax和auc均增加了4倍，而在childs-pughb患者cmax和auc分别增加了16倍和11倍（见【禁忌】）。

【药理毒理】临床药理学作用机制阿托伐他汀是hmg-coa还原酶的选择性、竞争性抑制剂。hmg-coa的作用是将羟甲基戊二酸单酰辅酶a转化成甲羟戊酸，即包括胆固醇在内的固醇前体。临床研究、病理研究和流行病学研究显示，总胆固醇(tc)，低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)和载脂蛋白b(apob)血浆水平升高促进人动脉粥样硬化形成，是心血管疾病发生的危险因素，而高密度脂蛋白胆固醇水平升高则与心血管疾病风险的降低相关。在动物模型中，阿托伐他汀通过抑制肝脏内hmg-coa还原酶及胆固醇的合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加肝脏细胞表面的ldl受体数以增强低密度脂蛋白的摄取和分解代谢;立普妥也降低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白颗粒数。立普妥可以降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症(fh)患者的低密度脂蛋白胆固醇水平，通常其它降脂类药物对这类患者很少有临床疗效。阿托伐他汀降低纯合子型和杂合予型家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者的总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇、和载脂蛋白b水平。阿托伐他汀也降低极低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平，并可使高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白a-1水平有所升高。阿托伐他汀降低单纯高甘油三酯血症患者的总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇，极低密度脂蛋白胆固醇，载脂蛋白b，甘油三酯，和非高密度脂蛋白胆固醇，并增加高密度脂蛋白胆固醇水平。阿托伐他汀可降低b脂蛋白异常血症患者的中间密度脂蛋白胆固醇。药效学阿托伐他汀及其一些代谢产物在人体内具有药理学活性。肝脏是胆固醇合成和低密度脂蛋白清除的基本作用位点和主要部位。给药剂量而不是系统药物浓度与低密度脂蛋白胆固醇降低更相关。个体化给药剂量应根据治疗的疗效而定(见【用量用法】)。非临床毒理学致癌、致畸、生殖损害在大鼠进行的一项2年研究中，给予大鼠的剂量水平10,30，和100mg/kg/日，在高剂量的雌性大鼠肌肉中发现2个罕见的肿瘤：一个是横纹肌肉瘤，另一个是纤维肉瘤。这个剂量显示的血浆曲线下面积（0-24）值约为口服最大剂量80mg后人类平均血浆药物暴露的16倍。在小鼠进行的一项2年致癌性研究中，给药剂量是100,200,或400mg/kg/日，导致高剂量的雄性小鼠肝脏腺瘤和高剂量雌性小鼠肝癌显著增加。这些发现发生在血浆曲线下面积（0-24）值约为人体暴露80mg口服剂量后平均血浆药物浓度的6倍。在体外研究中，阿托伐他汀在下列有或无代谢活性的实验中无致突变或致畸：用鼠伤寒沙门氏杆菌和大肠埃希杆菌进行的ames实验，在中国仓鼠肺细胞中进行的hgprt促突变测定分析，及在中国仓鼠肺细胞中进行的染色体畸变测定分析。阿托伐他汀在小鼠体内微核实验中是阴性的。在大鼠中进行的剂量高达175mg/kg/日（人体暴露量的15倍）的研究中，阿托伐他汀未对动物的生育能力产生任何影响。给予10只大鼠阿托伐他汀100mg/kg/日（为给予人80mg剂量时的曲线下面积的16倍），共3个月，其中有2只大鼠附睾发育不全和无精；30和100mg/kg/日剂量组的睾丸重量显著下降，100mg剂量组的附睾重量下降。在交配前给予雄性大鼠阿托伐他汀100mg/kg/日，共11周，精子活动力和精子细胞头部浓度下降，而畸形精子增加。给予犬10,40,或120mg/kg/日阿托伐他汀两年，对精液参数或生殖器官的组织病理学未产生不良影响。

【包装型号】10mgx14片/盒

【贮藏方式】密封。

【批准文号】国药准字H20193143

【有 效 期】24月

【生产厂家】齐鲁制药有限公司

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