盐酸吡格列酮口腔崩解片

盐酸吡格列酮口腔崩解片(新光联合)说明书

【药品名称】

  通用名称：盐酸吡格列酮口腔崩解片

  商品名称：盐酸吡格列酮口腔崩解片

  英文名称：pioglitazonehydrochlorideorallydisintegratingtablets

【性 状】本品为白色片。

【药品成份】盐酸吡格列酮。

【用量用法】1.磺脲：与磺脲类药物合用时，盐酸吡格列酮初始剂量可为15毫克或30毫克1次/日。当开始盐酸吡格列酮治疗时，磺脲剂量可维持不变。当病人发生低血糖时，应减少磺脲用量。2.二甲双胍：与二甲双胍合用时，盐酸吡格列酮初始剂量可为15毫克或30毫克1次/日。开始盐酸吡格列酮治疗时，二甲双胍剂量可维持不变。一般而言，与二甲双胍合用时，二甲双胍无须降低剂量也不会引起低血糖。3.胰岛素：与胰岛素合用时，盐酸吡格列酮初始剂量可为15毫克或30毫克1次/日。开始盐酸吡格列酮治疗时，胰岛素用量可维持不变。对于联用盐酸吡格列酮和胰岛素的病人，当出现低血糖或血浆葡萄糖浓度低至100毫克/分升以下时，可降低胰岛素用量10%到25%。进一步根据血糖结果进行个体化调整。

【规格包装】15mg*6s

【禁忌使用】盐酸吡格列酮禁用于对本品以及本品中任何成份过敏的病人。

【不良反应】在世界范围内的临床试验中，超过3700名2型糖尿病病人接受了盐酸吡格列酮治疗。在美国进行的临床试验中，超过2500名病人接受了盐酸吡格列酮治疗，超过1100名病人疗程达6个月或以上，超过450名病人疗程达1年或更久。表-1显示了以盐酸吡格列酮单药治疗(剂量7.5毫克、15毫克、30毫克、45毫克，1次/日)，安慰剂对照的临床试验中，总体不良反应发生率及其类型。

【儿童用药】儿童使用盐酸吡格列酮是否安全、有效尚无定论。

【注意事项】一般：盐酸吡格列酮仅能在胰岛素存在下发挥降糖作用，故不应用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的治疗。低血糖症：当患者联合使用盐酸吡格列酮和胰岛素或其他口服降糖药时，有发生低血糖症的风险，此时可能有必要降低同用药物的剂量。排卵：绝经期前不排卵的胰岛素抵抗患者，噻唑烷二酮，包括盐酸吡格列酮的治疗可能导致重新排卵。作为胰岛素敏感性改善的结果之一，这些患者如不采取有效避孕措施，则有怀孕的风险。血液学：盐酸吡格列酮可能造成血红蛋白和红细胞压积的降低。就所有临床研究而言，盐酸吡格列酮治疗组病人的血红蛋白指标降低了2%到4%。这一变化主要出现在治疗开始的4到12周时，之后基本保持平稳。这些变化可能与血浆容积增加有关，在血液学方面无重要的临床意义(参见【不良反应】，实验室异常，血液学)。水肿：水肿病人使用盐酸吡格列酮时应谨慎。在2型糖尿病双盲临床试验中，曾有盐酸吡格列酮治疗病人发生轻到中度水肿(参见【不良反应】)。心脏：在临床前的试验中，噻唑烷二酮，包括吡格列酮，可造成血浆容积增加和由前负荷增加引起的心脏肥大。一有334名2型糖尿病患者参加、为期6个月的安慰剂对照研究和一有至少350名2型糖尿病的长期(1年或以上)开放性研究中，超声心动显示，盐酸吡格列酮治疗病人平均左心室质量指数无显著增加，平均心脏指数无显著降低。在排除了按照纽约心脏病学协会(nyha)标准心功能Ⅲ级和Ⅳ级的病人后，在临床试验中未见与容量增加有关的严重心脏不良反应(如充血性心力衰竭等)，在盐酸吡格列酮临床试验中，不包括以nyha标准心功能Ⅲ级和Ⅳ级的病人。对于nyha标准心功能Ⅲ级和Ⅳ级的病人，盐酸吡格列酮不宜使用。对肝脏的影响：曲格列酮是噻唑烷二酮类中的另一药物，它有体质特异的肝毒性。上市后的临床应用中，曾报道过罕见的肝衰竭、肝移植和死亡病例。在知情同意的2型糖尿病病人对照临床试验中，与安慰剂相比，曲格列酮组具临床意义的肝酶升高(alt超过3倍正常上限)更多见，还报道了很少见的可逆性黄疸病例。在世界范围内的临床研究中，共有超过4500名受试者接受了盐酸吡格列酮治疗。在美国进行的临床研究中，超过2500名2型糖尿病病人使用了盐酸吡格列酮。结果未发现有药物引起的肝毒性和alt升高。在美国进行的安慰剂对照临床试验中，1526名盐酸吡格列酮治疗病人中共有4名(0.26%)，793名安慰剂治疗病人中共有2名(0.25%)出现过alt超过正常上限3倍的情况。盐酸吡格列酮治疗病人alt的升高是可逆的，且不一定与盐酸吡格列酮治疗有关。尽管无临床数据显示盐酸吡格列酮存在肝毒性或可使alt升高。但吡格列酮与曲格列酮在结构上相似，而后者有体质特异性的肝毒性，并曾有罕见病例出现肝衰竭、肝移植和死亡。将来盐酸吡格列酮投入广泛临床使用后，会有规模更大、持续时间更长的临床对照试验，会有上市后的临床数据，这样，盐酸吡格列酮对肝脏是否安全将更明确。在此之前，我们建议接受盐酸吡格列酮治疗的患者进行定期的肝酶测定。在开始盐酸吡格列酮治疗前，所有病人均应测定血清alt(丙氨酸转氨酶)水平，在治疗的第一年，每两个月再行测定，之后此项检查也应定期进行。当有症状提示病人肝功能异常，如：恶心、呕吐、腹痛、疲劳、食欲不振、尿色加深等时，也应进行肝功能测定，是否继续盐酸吡格列酮治疗，应在实验室测定基础上进行临床判断。如出现黄疸，应停药。如病人有活动性肝病的证据或alt水平超过正常上限2.5倍，不应开始盐酸吡格列酮治疗。在基线测定或盐酸吡格列酮治疗期间，肝酶轻度升高(alt水平在1到2.5倍正常上限之间)的病人，应加以评估，判断肝酶升高的进程，对肝酶轻度升高的病人，盐酸吡格列酮治疗的开始和继续都应谨慎，应进行适当的临床随访，包括更频繁的肝酶监测。如血清转氨酶水平再升高(alt超过2.5倍正常上限)，肝功能检查应更频繁，直到肝酶水平恢复正常或回到治疗前水平。如alt超过3倍正常上限，应尽快重复检验。如alt水平仍超过3倍正常上限或病人出现黄疸，盐酸吡格列酮治疗应中止。对于使用曲格列酮出理过肝脏问题、肝功能异常或黄疸的病人，目前尚无数据说明使用吡格列酮是否安全。服用曲格列酮时出现黄疸的病人不应使用盐酸吡格列酮。使用曲格列酮时肝酶正常的病人，当换用盐酸吡格列酮时，我们建议在开始盐酸吡格列酮治疗前，至少有一周的清洗期。实验室检查为监测血糖对盐酸吡格列酮的反应，应定期测定fbg和hba1c。所有病人在开始治疗前及治疗中均应定期进行肝酶监测(参见【注意事项】，一般，对肝脏的影响和【不良反应】，实验室异常，血清转氨酶水平)。病人宣教对病人进行如下宣教是很重要的。病人应坚持饮食控制，定期测定血糖和糖化血红蛋白水平。在应激，如发热、外伤、感染、手术等期间，治疗可能需要调整，应提醒病人及时咨询。应告知病人，治疗开始前要抽血检查肝功能，同样的检查在治疗的第一年每两个月进行一次，以后也要定期进行。应告知病人，有无法解释的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、食欲不振、尿色加深等情况时，应及时就医。应告知病人，盐酸吡格列酮每日服药一次，服药与进餐无关。如漏服，次日不应加倍服药。当与胰岛素或其他口服降糖药联合应用时，会有发生低血糖的风险，以及其症状、治疗和易导致低血糖发生的情况均应向病人及亲属说明。对于绝经期前无排卵的胰岛素抵抗病人，盐酸吡格列酮治疗可能使排卵重新开始，有可能需考虑采取避孕措施。

【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠类型c。在器官发生过程中，大鼠口服80毫克∕千克，兔口服160毫克∕千克(基于毫克∕米2，分别约为人最大推荐口服剂量的17倍和40倍)，未见吡格列酮存在致畸性。大鼠口服达30毫克∕千克∕日和以上(基于毫克∕米2，约相当于10倍人最大推荐口服剂量)时，可观察到过期产和胚胎毒性(表现为种植后流产增加，发育延迟和出生体重下降)。在大鼠的后代中，未见功能性或行为毒性。兔口服剂量达160毫克∕千克(基于毫克∕米2，约相当于人最大推荐口服剂量的40倍)时，可观察到胚胎毒性。大鼠在妊娠晚期和哺乳期口服10毫克∕千克和以上剂量(基于毫克∕米2，约为人最大推荐口服剂量的2倍)时，其后代体重下降，出现出生后发育迟缓。在女性方面，尚无足够且控制良好的研究。只有当对胎儿潜在的好处超过潜在风险时，才应在孕期使用盐酸吡格列酮。因为现有数据强烈提示孕期血糖异常与先天异常和新生儿患病率、死亡率升高相关，大部分专家建议，怀孕期间使用胰岛素尽量将血糖控制到正常水平。哺乳期母亲在泌乳大鼠中，吡格列酮可分泌到乳汁中。尚不清楚人可否将盐酸吡格列酮分泌入乳汁。因为许多药物可分泌入乳汁，所以盐酸吡格列酮不应用于哺乳的妇女。

【老年患者用药】在安慰剂对照的盐酸吡格列酮临床试验中，约有500名病人年龄在65岁或以上。盐酸吡格列酮的有效性和安全性在这些病人和年轻病人之间无显著差别。

【药物过量】在对照的临床试验中，出现了一例病人服用盐酸吡格列酮过量。一男性患者以120毫克∕日的剂量服用了4天，之后的7天里，用药剂量达180毫克∕日。他说，这期间未出现任何临床症状。当出现服药过量时，应根据患者临床症状、体征进行适当的支持治疗。

【药物相互作用】口服避孕药：同时应用另一噻唑烷二酮和含乙炔雌二醇、炔诺酮的口服避孕药时，二者的血浆浓度都会降低约30%，这可能会使避孕作用消失。同时应用盐酸吡格列酮和口服避孕药的药代动力学评价尚未进行。所以，对于同时使用盐酸吡格列酮和口服避孕药的病人，避孕应更谨慎。格列吡嗪：对于健康受试者，同时应用盐酸吡格列酮(45毫克1次∕日)和格列吡嗪(5.0毫克1次∕日)共7日，未改变格列吡嗪的稳态药代动力学指标。地高辛：对于健康受试者，同时应用盐酸吡格列酮(45毫克1次/日)和地高辛(0.25毫克1次/日)共7日，未改变地高辛的稳态药代动力学指标。华法令：对于健康受试者，同时应用盐酸吡格列酮(45毫克1次/日)和华法令，未改变华法令的稳态药代动力学指标。而且，接受长期华法令治疗的病人，服用盐酸吡格列酮不会对凝血酶原时间产生有临床意义的影响。二甲双胍：对于健康受试者服用7日盐酸吡格列酮(45毫克1次/日)后，再同时给予二甲双胍(1000毫克)和盐酸吡格列酮(45毫克)，未改变二甲双胍的单剂药代动力学指标。吡格列酮的代谢需细胞色素p450的cyp3a4同功酶形式。需此酶代谢的药物还有：红霉素、阿司咪唑、钙通道阻滞剂、西沙必利、肾上腺皮质激素、环孢素、hmg-coa还原酶抑制剂、tacrolimus、三唑仑、trimetrexate等，抑制此酶的药物有：酮康唑、伊曲康唑等。盐酸吡格列酮与上述药物的相互作用尚未进行特定的、正式的药代动力学试验。在体外，酮康唑显著抑制吡格列酮的代谢(参见【药代动力学】，代谢)。由于尚需收集更多数据，同时服用酮康唑和盐酸吡格列酮的病人应更频繁的评估血糖控制。

【药代动力学】1次/日口服给药24h后，总吡格列酮(吡格列酮和其活性代谢产物)血清浓度仍比较高。7天内，吡格列酮和总吡格列酮达到稳态血清浓度。稳态时，吡格列酮的两个有药理活性的代谢产物，代谢产物Ⅲ(m-Ⅲ)和iv(m-iv)，血清浓度达到或超过吡格列酮的水平。在健康志愿者和2型糖尿病人中，吡格列酮占总吡格列酮峰浓度的30～50%，占血药浓度-时间曲线下面积(auc)的20%～50%。分别给药15毫克/日和30毫克/日，吡格列酮和总吡格列酮的血清峰浓度(cmax)、(auc)和谷血清浓度(cmin)均成比例增加。而以60毫克/日给药时，吡格列酮和总吡格列酮的增加略低于此比例。吸收：口服给药后，空腹情况下，30分钟后可在血清中测到吡格列酮，2小时达到峰浓度。食物会将峰浓度时间延迟3～4小时，但不改变吸收率。分布：单次给药后吡格列酮的平均表观分布容积(vd/f)为0.63±0.41(平均值±标准差)升/千克体重。在人血清中，吡格列酮蛋白结合率很高(]99%)，主要结合于血清白蛋白，也与其它血清蛋白结合，但亲和力低。代谢产物m-Ⅲ和m-iv与血清蛋白的结合率也很高(]98%)。代谢：吡格列酮通过羟基化和氧化作用代谢，代谢产物也部分地转化成葡萄糖酸或硫酸结合物。在2型糖尿病动物模型中，代谢产物m-Ⅱ、m-iv(吡格列酮的羟基化衍生物)和m-Ⅲ(吡格列酮的酮代谢产物)均具有药理活性。在多次给药后，人血清中主要的药物形式除吡格列酮外，还有m-Ⅲ和m-iv。稳态时，在健康志愿者和2型糖尿病病人中，吡格列酮占血清总峰浓度的30～50%和总auc的20～50%。当与表达的p450或人肝脏微粒体一起孵育时，吡格列酮主要形成m-iv，也可生成少量的m-Ⅱ。在吡格列酮肝代谢中，细胞色素p450的主要同功酶为cyp2c8和cyp3a4，其他很多同功酶，包括主要分布在肝外的cpy1a1也参与代谢。在体外等摩尔浓度时，酮康唑可抑制达85%的肝吡格列酮代谢。与人p450对肝微粒体共孵育时，吡格列酮并不抑制p450活性。尚未进行人体内的研究确定吡格列酮是否可诱导cyp3a4生成。排泄和消除：口服给药，约相当于15%～30%剂量的吡格列酮在尿中出现。排泄药物主要是代谢产物及其结合物，而肾对吡格列酮的消除可忽略。据研究，大部分口服药以原形或代谢产物的形式排泄入胆汁，并从粪便清除。吡格列酮和总吡格列酮平均血清半衰期分别为3～7小时和16～24小时。计算出的吡格列酮表观清除率(cl/f)为5～7升/小时。特殊人群：肾功能不全：在中度(肌酐清除率30-60毫升/分钟)至重度(肌酐清除率[30毫升/分钟)肾功能不全的病人中，吡格列酮、m-Ⅲ和m-iv的血清清除半衰期与在正常人中的相同。肾功能不全患者用药无须调整(参见【用量用法】，最大推荐剂量)。肝功不全者：与正常对照相比，肝功能不全(child-pugh分级b或c)患者吡格列酮和总吡格列酮平均峰浓度降低约45%，而平均auc值不变。如患者有活动性肝疾病的临床证据或血清转氨酶(alt)水平超过正常高限的2.5倍时，不应用盐酸吡格列酮治疗(参见【注意事项】，对肝脏的影响)。老年人：与年轻人比，健康老年人吡格列酮和总吡格列酮的血清峰浓度无明显变化，auc值略高，最终半衰期略长。这些变化没有什么重要的临床意义。儿童：尚无儿童的药代动力学数据。性别：女性中，平均cmax和auc值增加20%到60%。无论单药，还是与磺脲、二甲双胍或胰岛素合用，在男性和女性中，盐酸吡格列酮均可改善血糖控制。在对照临床试验中，糖化血红蛋白，即血红蛋白a1c(hba1c)基线浓度的降低，女性比男性大一些(hba1c均值的差别平均为0.5%)。为达到良好血糖控制，治疗应个体化，但无须仅就性别差别而进行剂量调整。

【药理毒理】本品属噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药，为高选择性过氧化物酶增殖体激活受体γ(pparγ)的激动剂，通过提高外周和肝脏的胰岛素敏感性而控制血糖水平。其主要作用机理为激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的pparγ核受体，从而调节胰岛素应答基因的转录，控制血糖的生成、转运和利用。

【包装型号】6s/盒。

【贮藏方式】密封。

【批准文号】国药准字h20080303

【有 效 期】24月

【生产厂家】深圳市新光联合制药有限公司

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