恩替卡韦胶囊

恩替卡韦胶囊(甘泽)说明书

【药品名称】

通用名称：恩替卡韦胶囊

商品名称：恩替卡韦胶囊(甘泽)

英文名称：entecavircapsules

【性 状】本品为胶囊剂，内容物为白色或类白色小丸。

【药品成份】本品主要成份为：恩替卡韦。

【规格包装】0.5mg*7s（甘泽）

【主要作用/适应症】 本品适用于病毒复制活跃，血清丙氨酸氨基转移酶(alt)持续升高或肝脏组织学显示有活动病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。

【不良反应】对不良反应的评价基于4项全球的临床试验：ai463014，ai463022，ai463026，ai463027以及3项在中国进行的临床试验(ai463012，ai463023，ai463056)。在这7项研究中，共有2596位慢性乙肝患者入选。在与拉米夫定对照的研究中，恩替卡韦与拉米夫定的不良事件和实验室检查异常情况相似。在国外进行的研究中，本品最常见的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕、恶心。拉米夫定治疗的患者普遍出现的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕。在这4项研究中，分别有1%的恩替卡韦治疗的患者和4%拉米夫定治疗的患者由于不良事件和实验室检测指标异常而退出研究。(详见包装内部说明书)

【用量用法】患者应在有经验的医生指导下服用本品。推荐剂量：成人和16岁及以上的青少年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治疗时发生病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1mg。本品应空腹服用(餐前或餐后至少2小时)。肾功能不全:在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表观口服清除率随肌酐清除率的降低而降低。肌酐清除率<50ml/min的患者[包括接受血液透析或持续性非卧床腹膜透析(capd)治疗的患者]应调整用药剂量。肝功能不全:肝功能不全患者无需调整用药剂量。治疗期:关于本品的最佳治疗时间，以及与长期的治疗结果的关系，如肝硬化、肝癌等，目前尚未明了。(详见包装内部说明书)

【注意事项】肾功能不全的患者肌酐清除率<50ml/min，包括血透析或capd的患者，建议调整恩替卡韦的给药剂量。肝移植受体患者恩替卡韦治疗肝移植受体的安全性和有效性尚不清楚。如果认为肝移植受体需要接受恩替卡韦治疗，其曾经或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制剂，如：环孢菌素或他克莫司的治疗，应在恩替卡韦给药前及给药过程中严密监测肾功能。耐药性和拉米夫定治疗失效患者的特别注意事项：hbv聚合酶区的拉米夫定耐药位点突变可能会导致继发突变，包括恩替卡韦耐药相关位点的突变。少数拉米夫定治疗失效的患者在基线时就存在恩替卡韦耐药相关位点rtt184、rts202和rtm250的突变。拉米夫定耐药的患者随后发生恩替卡韦耐药的风险高于无拉米夫定耐药患者。在拉米夫定治疗失效研究中，恩替卡韦治疗1，2，3，4和5年后，恩替卡韦基因型耐药的累积发生率分别为6%，15%，36%，47%和51%。(详见包装内部说明书)

【禁忌使用】对恩替卡韦或制剂中任何成份过敏者禁用。

【老年患者用药】由于没有足够的65岁及以上的老年患者参加本品的临床研究，尚不清楚老年患者与年轻患者对本品的反应有何不同。其他的临床试验报告也未发现老年患者与年轻患者之间的不同。恩替卡韦主要由肾脏排泄，在肾功能损伤的患者中，可能发生毒性反应的危险性更高。因为老年患者多数肾功能有所下降，因此应注意药物剂量的选择，并且监测肾功能。(详见包装内部说明书)

【儿童用药】16岁以下儿童患者使用本品的安全性和有效性数据尚未建立。

【药物相互作用】体内和体外试验评价了恩替卡韦的代谢情况。恩替卡韦不是细胞色素p450（cyp450）酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。在浓度达到人体内浓度约10000倍时，恩替卡韦不抑制任何主要的人cyp450酶：1a2、2c9、2c19、2d6、3a4、2b6和2e1。在浓度达到人体内浓度约340倍时，恩替卡韦不诱导人cyp450酶：1a2、2c9、2c19、3a4、3a5和2b6。同时服用通过抑制或诱导cyp450系统而代谢的药物对恩替卡韦的药代动力学没有影响。而且，同时服用恩替卡韦对已知的cyp底物的药代动力学也没有影响。研究恩替卡韦与拉米夫定，阿德福韦和替诺福韦的相互作用时，发现恩替卡韦和与其相互作用药物的稳态药代动力学均没有改变。由于恩替卡韦主要通过肾脏清除，服用降低肾功能或竞争性通过主动肾小球分泌的药物的同时，服用恩替卡韦可能增加这两个药物的血药浓度。同时服用恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦、替诺福韦不会引起明显的药物相互作用。同时服用恩替卡韦与其他通过肾脏清除或已知影响肾功能的药物的相互作用尚未研究。患者在同时服用恩替卡韦与此类药物时要密切监测不良反应的发生。(详见包装内部说明书)

【孕妇及哺乳期妇女用药】恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险-利益作出充分的权衡后，方可使用本品。目前尚无资料提示本品能影响hbv的母婴传播，因此，应采取适当的干预措施以防止新生儿感染hbv。恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推荐服用本品的母亲哺乳。(详见包装内部说明书)

【药理毒理】药理作用微生物学作用机制本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（hbv）多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与hbv多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：（1）hbv多聚酶的启动；（2）前基因组mrna逆转录负链的形成；（3）hbvdna正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对hbvdna多聚酶的抑制常数（ki）为0.0012m。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δdna多聚酶和线粒体γdna多聚酶抑制作用较弱，ki值为18至大于160um。抗病毒活性在转染了野生型乙肝病毒的人类hepg2细胞中，恩替卡韦抑制50%病毒dna合成所需浓度（ec50）为0.004um。恩替卡韦对拉米夫定耐药病毒株（rtl180m，rtm204v）的ec50的中位值是0.026um（范围0.01-0.059um）。恩替卡韦与hiv核苷逆转录酶抑制剂（nrtis）联合给药，不太可能降低恩替卡韦的抗hbv疗效或后一类药物中任何一种药物的抗hiv疗效。细胞培养中检验hbv联合治疗，发现在大范围浓度内，阿巴卡韦，去羟肌苷，拉米夫定，斯他夫定，替诺福韦或齐多夫定对恩替卡韦的抗hbv活性均无拮抗作用。在hiv抗病毒活性实验中，当恩替卡韦浓度大于体内峰浓度4倍时，恩替卡韦对于6种nrtis药物的细胞培养中的抗hiv活性无拮抗作用。抗hiv病毒活性全面分析恩替卡韦对一组实验室分离毒株以及临床分离的1型人类免疫缺陷病毒株（hiv-1）的抑制活性，在不同细胞及实验条件下获得的ec50值范围是0.026到>10um；当病毒水平降低时观察到更低的ec50值。在细胞培养中，恩替卡韦在微摩尔浓度水平时可选择出hiv逆转录酶的m184i位点置换，在恩替卡韦高浓度水平时证实了抑制作用。含m184v位点置换的hiv变异株对恩替卡韦失去敏感性。耐药性细胞培养位于逆转录酶区有rtm204i/v和rtl180m位点置换的拉米夫定耐药株（lvdr）对恩替卡韦的敏感性较hbv野毒株下降了8倍。合并额外恩替卡韦耐药氨基酸rtt184，rts202和/或rtm250位点改变的，在细胞培养还发现，对恩替卡韦的敏感性降低。合并额外（rtt184a，c，f，g，i，l，m或s；rts202c，g或i；和/或rtm250i，l或v）位点置换的临床分离株与野毒株相比，对恩替卡韦的敏感性进一步降低了16-741倍。单独出现rtt184，rts202和rtm250恩替卡韦耐药位点置换的病毒株对恩替卡韦的敏感性仅有适度影响，在超过1000例没有拉米夫定耐药位点置换的患者中未观察到敏感性降低。细胞培养中发现，耐药性是通过改变hbv逆转录酶减少竞争结合而介导的，耐药的hbv毒株复制能力减弱。临床研究临床研究中对初始接受恩替卡韦0.5mg（核苷初治）或1mg（拉米夫定失效）治疗，并且在治疗24周或之后有治疗中的hbvdnapcr检测值的患者均进行耐药监测。核苷类药物初治患者：核苷类药物初治患者研究中恩替卡韦长达144周治疗发现有rtt184、rts202和/或rtm250恩替卡韦耐药位点置换基因检测证据的患者比例<1%(见下表)。发现这些位点的置换仅在出现拉米夫定耐药位点（rtm204v和rtl180m）的基础上发生恩替卡韦耐药。核苷类药物初治患者144周研究出现的基因型恩替卡韦耐药治疗和耐药检测的患者数[包括整个研究58周（1年）在第24周时或之后，整个研究58-102周（2年）间，或整个研究102-156周间有治疗中pcr检测的hbvdna值的患者]：1年时有663例，2年时有278例，3年a时有149例。出现恩替卡韦基因型耐药的患者数（患者同时有拉米夫定耐药位点置换）：1年时有1例（<1%），2年时有1例（<1%），3年a时有1例（<1%）出现恩替卡韦基因型耐药的累计发生率（患者同时有拉米夫定耐药位点置换）：1年时有0.2%，2年时有0.5%，3年a时有1.2%。因恩替卡韦耐药（患者同时有拉米夫定耐药位点置换）导致的病毒学反弹（pcr检测hbvdna自最低点上升≥1log10，由连续检测确认或在时间窗结束时得到的检测值）的患者数：1年时有1例（<1%），2年时有0例，3年a时有1例（<1%）a3年的结果反映149例患者中有147例在恩替卡韦延续治疗研究中接受了恩替卡韦1.0mg治疗，同时有130例接受了中位时间在20周的恩替卡韦和拉米夫定的联合治疗（随后接受恩替卡韦长期治疗）。拉米夫定治疗失效的患者：恩替卡韦治疗拉米夫定失效、并进行耐药监测的患者基线病毒分离株中，发现已有恩替卡韦耐药位点置换的187例中有10例，占5%，显示之前拉米夫定治疗能够选择出这些耐药位点并在恩替卡韦治疗前以低水平状态存在。整个研究144周，10例患者中有3例发生了病毒学反弹（较最低点上升≥1log10）。(详见包装内部说明书)

【药物过量】目前尚无使用本品过量的相关报道。在健康人群中单次给药达40mg或连续14天多次给药20mg/天后，未观察到不良事件发生的增多。如果发生药物过量，须监测患者的毒性指标，必要时进行标准支持疗法。单次给药1mg恩替卡韦后，4个小时的血液透析可清除约13%的恩替卡韦。(详见包装内部说明书)

【贮藏方式】遮光密封，在25℃。

【药代动力学】吸收健康受试者口服用药后，本品被迅速吸收，0.5-1.5小时达到峰浓度（cmax）。每天给药一次，6-10天后可达稳态，累积量约为2倍。食物对口服吸收的影响进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服0.5mg本品会导致药物吸收的轻微延迟（从原来的0.75小时变为1.0-1.5小时），cmax降低44-46%，药时曲线下面积（auc）降低18-20%。因此，本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。分布药代动力学资料表明，其表观分布容积超过全身液体量，这说明本品广泛分布于各组织。体外实验表明本品与人血浆蛋白结合率为13%。代谢和清除在给人和大鼠服用14c标记的恩替卡韦后，未观察到本品的氧化或乙酰化代谢物，但观察到少量ii期代谢产物葡萄糖醛酸甙结合物和硫酸结合物。恩替卡韦不是细胞色素p450(cyp450)酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。在达到血浆峰浓度后，血药浓度以双指数方式下降，达到终末清除半衰期约需128-149小时。药物累积指数约为每天1次给药剂量的2倍，这表明其有效累积半衰期约为24小时。本品主要以原形通过肾脏清除，清除率为给药量的62-73%。肾清除率为360-471ml/分，且不依赖于给药剂量，这表明恩替卡韦同时通过肾小球滤过和网状小管分泌。特殊人群性别：本品的药代动力学不因性别的不同而改变。种族：本品的药代动力学不因种族的不同而改变。老年人：一项评价年龄与本品药代动力学关系的研究（口服本品1mg）显示，老年人的auc较健康年轻人的升高29.3％，这很可能是由于个体肾功能的差异所造成的。老年人的用药剂量参看肾功能不全者的剂量调节肾功能不全在不同程度肾功能不全患者（无慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或持续性便携式腹膜透析（capd）治疗的患者中，单次给药1mg本品后的药代动力学结果显示清除率随肌酐清除率的降低而下降。单次给药1mg本品4小时后，血液透析能清除约给药剂量的13%，给药7天后，capd治疗仅能清除约给药剂量的0.3%。恩替卡韦应在血液透析后给药。肝功能不全在中度和重度肝功能不全（child-pugh分级b或c）患者（不包括慢性乙肝病毒感染患者）中，研究了单次给药1mg后恩替卡韦的药代动力学情况，肝功能不全患者与健康对照者的恩替卡韦的药代动力学情况相似。因此，无需在肝功能不全患者中调节恩替卡韦的给药剂量。肝移植后目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。在1个小型的研究中，在使用稳定剂量的环孢素a（n=5）或他克莫司（n=4）治疗hbv感染肝移植患者中，由于肾功能的改变，本品在体内的总量约为肾功能正常的健康人的2倍。肾功能的改变是导致本品在这些病人中浓度增加的原因。本品与环孢素a或他克莫司之间的药物动力学的相互作用尚未被正式评价。对于曾经或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制剂，如环孢素a或他克莫司治疗的肝移植受体患者，接受恩替卡韦治疗前和治疗中，应该严密监测肾功能。儿童用药：尚无儿童使用该药的药代动力学数据。(详见包装内部说明书)

【有 效 期】24月

【包装型号】0.5mg*7s/盒。

【批准文号】国药准字h20120038

【执行标准】ybh01482012

【生产厂家】南京正大天晴制药有限公司

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